Cellules dendritiques : infection et immunité tissulaire

Dendritic cells : response to infection and tissue immunity

• Auteur / Autrice : Laurent Gorvel
• Direction : Jean-Louis Mège
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Maladies infectieuses
• Date : Soutenance le 17/12/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies infectieuses et tropicales émergentes (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Cossart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Louis Mège, Daniel Olive
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Genevieve Milon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules dendritiques

Apoptose

Monocytes

Fièvre fluviale du Japon

Orientia tsutsugamushi

immunologie

Macrophages

microbiologie

Tropheryma

Mots clés libres

Cellules dendritiques

Placenta

Macrophage

Maturation

Réponse immune

Tolérence

Dendritic cells

Placenta,

Macrophages

Maturation

Immune response

Tolerance

Résumé

Les cellules dendritiques (DCs) jouent un rôle essentiel dans la réponse immunitaire. En effet leur fonction de présentation de l’antigène les place au cœur de l’induction de la réponse immunitaire adaptative. Ceci, les rends vulnérables aux attaques des agents pathogènes. En effet de nombreux agents pathogènes détournent la réponse des DCs. Je me suis donc proposé d’étudier la réponse des DCs à Tropheryma whipplei, Coxiella burnetii, Brucella abortus et Orientia tsutsugamushi. J’ai pu mettre en évidence un défaut de maturation des DCs infectées par C. burnetii et B. abortus, liée à un défaut de la voie de l’interféron (IFN) de type I et de secretion de l'IFN-b. La deuxième partie de ma thèse replace le système immunitaire inné dans le cadre de l’immunité tissulaire humaine. Je me suis premièrement intéressé aux macrophages placentaires. J’ai pu démontrer que la capacité des macrophages placentaires à former des MGCs est altérée lors d’une chorioamniotite, ce qui laisse supposer que ces cellules géantes jouent un rôle dans le maintient de la tolérance fœto-maternelle. Deuxièmement je me suis intéressé aux DCs placentaires (plaDCs). J’ai ainsi put démontrer que les plaDCs sont de véritables DCs myéloïdes conditionnées par leur environnement direct ou hormonal au cours de la grossesse. Mon travail illustre deux concepts, le premier démontre la nécessité d’utiliser des techniques à haut débit pour identifier les perturbations induites par plusieurs agents pathogènes. Le deuxième démontre que l’environnement des cellules immunitaires participe fortement à leurs réponses face à des agents pathogènes mais également sur leur phénotype et fonction.

Dendritic cells (DCs) play a key role in the immune response. Indeed, their antigen presenting function allows them to be considered as the main inducers of adaptive response. This pivotal role also makes vulnerable to pathogen attacks. Indeed, numerous pathogens target DC response to avoid a microbicidal adaptive immunity to take place. To understand these mecanisms, I investigated the response of DCs to T. whipplei, C. burnetii, B. abortus and O. tsutsugamushi. I could highlight a phenotypic but not functional defect of maturation in DCs infected by C. burnetii and B. abortus, which was related to a defect in type I IFN response. Indeed, C. burnetii and B. abortus did not induce the production of IFN-b and induced an abnormal phosphorylation of MAPKs, known to participate to DC maturation. In this study, I could demonstrate that C. burnetii and B. abortus interfere with type I IFN response. The second part of my thesis dealt with innate immune system in the human tissue. First I interested myself in placental macrophages. I demonstrated that placental macrophages ability to form MGCs was altered in chorioamnionitis, suggesting that MGCs play a role in tolerance as they disappear in an infectious pathology. Second, I interested myself in placental DCs (plaDCs) for which I could conclude that plaDCs are true myeloid DCs that are polarized by their microenvironment. My work highlight two concepts, the first one demonstrate the necessity of high throughput methods for the analysis of cell response to several pathogens. The second concept demonstrates that direct environment or hormones can affect immune cells response to pathogen but also their phenotype and function.