Implication des lésions oxydantes et du mécanisme de réparation par excision de base dans la sélectivité tissulaire de l'instabilité somatique des répétitions CAG dans la maladie de Huntington

Implication of oxidative lesions and base excision repair in the tissue selectivity of the somatic instability of CAG repeats in Huntington’s diseease

• Auteur / Autrice : Agathi Vasiliki Goula
• Direction : Yvon Trottier, Karine Merienne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 26/01/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Bernardo Reina-San-Martin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Humbert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Geneviève Gourdon, Pablo Radicella

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies neurodégénératives

Souris de laboratoire

Cervelet

Corps strié

Chorée de Huntington

Mots clés libres

Maladie de Huntington

Instabilité somatique

Sélectivité tissulaire

Lésions oxydantes

BER

Huntington’s disease

Somatic instability

Tissue-specificity

Oxidative lesions

BER

Résumé

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative fatale, causée par l’expansion des répétitions CAG du gène de Huntingtine. La longueur de l’expansion est instable et proportionnelle à la gravité de la maladie. L’instabilité varie selon les tissus, p.ex. le striatum est très instable et dégénère, alors que le cervelet a une instabilité limitée et est épargné par la maladie. Nous avons étudié le rôle des lésions oxydantes et du mécanisme de réparation par excision de base (BER) dans la sélectivité tissulaire de l'instabilité dans ces deux tissus de souris R6/1. Le niveau des lésions était similaire dans ces tissus, alors que les niveaux et les activités des principales protéines BER étaient globalement diminués dans le striatum. L’efficacité de réparation dépendait de la stoechiométrie de BER, la position de la lésion et la séquence d’ADN. Nos résultats suggèrent une faible coopération entre les activités BER associée à la spécificité tissulaire de l’instabilité de la MH.

Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative fatal disease caused by the expansion of CAG repeats in the Huntingtin gene. The expansion length is unstable and proportional to the disease severity. The instability affects differently several tissues, among which the striatum that shows a high instability and degenerates, whereas the cerebellum that shows limited instability is spared from the disease. We addressed the role of oxidative lesions and Base Excision Repair (BER) in the tissue-selectivity of the instability in striatum and cerebellum of R6/1 mouse model. Interestingly, we observed a similar level of oxidative lesions at both tissues. Levels and activities of main BER proteins were globally decreased in striatum relative to cerebellum. Moreover we found that repair outcome is dependent upon BER stoichiometries, lesion location and sequence. Our results suggest a poor cooperation between BER activities that could underlie tissue-specificity of somatic instability in HD.