Synthèse et évaluation de molécules bifonctionnelles alkylantes de l’ADN et inhibitrices de la PARP pour la radiochimiothérapie concomitante

Synthesis and evaluations of dual molecules composed of a PARP inhibitor and a DNA alkylating agent for concomitant chemoradiotherapy

• Auteur / Autrice : Hélène Burckel
• Direction : Georges Noel, Alain Wagner
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologique et thérapeutique
• Date : Soutenance le 20/12/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Altération génétique des cancers, chimioprévention et réponse thérapeutique (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Oudet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Verrelle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Rault, Nicolas Foray

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sondes fluorescentes

Témozolomide

Poly (ADP-ribose) polymérase

Chimiothérapie anticancéreuse

Cancer -- Radiothérapie

Mots clés libres

Complexe de platine

Témozolomide

Inhibiteur de la PARP

Protéomique chimique

Sonde fluorescente

Anisotropie de fluorescence

Platinum complex

Temozolomide

PARP inhibitor

Chemical proteomic

Fluorescent probe

Fluorescence anisotropy

Résumé

Cette étude a consisté en le développement et l’évaluation de nouvelles molécules pour la radiochimiothérapie concomitante. Ce travail a abouti à la conception de nouveaux agents chimiothérapeutiques duaux basés sur la combinaison covalente de deux radiosensibilisateurs: un inhibiteur de la PARP d’une part, et un alkylant de l’ADN (complexe de platine ou témozolomide) d’autre part. Les évaluations biologiques ont permis de mettre en évidence l’intérêt d’une molécule duale inhibiteur de la PARP/platine. Parallèlement à ce projet, le développement d’outils moléculaires pour l’étude d’inhibiteurs de la PARP a été entrepris. Ainsi, plusieurs sondes d’affinité ont été conçues pour une étude d’inhibiteurs de la PARP par protéomique chimique. Ce travail a permis de valider la spécificité d’une sonde d’affinité pour la PARP1 et la PARP2. Finalement, des molécules fluorescentes inhibitrices de la PARP ont été développées dans l’objectif d’un criblage d’inhibiteurs de PARP3 par anisotropie de fluorescence.

The main topic of this work was the development and biological evaluation of dual molecules for concomitant chemoradiotherapy. To this end, new dual chemotherapeutic agents were designed by linking covalently two radiosensitizers: a PARP inhibitor and an alkylating agent (platinum complex or temozolomide). This study led to an efficient PARP inhibitor/platinum dual molecule. A complementary approach was to develop affinity probes to study PARP inhibitors by a chemical proteomic method. This study permitted to validate the selectivity of an affinity probe for PARP1 and PARP2. Finally, fluorescent PARP inhibitor probes were synthesised and evaluated for a PARP3 screening by fluorescence anisotropy.