Rôle de la signalisation par l'acide rétinoïque dans le développement et les fonctions du system dopaminergique nigro-striée

Role of retinoic acid signaling in the development and functions of the nigrostriatal dopaminergic system

• Auteur / Autrice : Monika Baniowska
• Direction : Wojciech Krezel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 29/05/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Pallet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Said Ghandour
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Giros

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Neurosciences cognitives

Système dopaminergique

Récepteurs

Trétinoïne

Mots clés libres

Récepteurs de l'acide rétinoïque

Récepteurs dopaminergqiues

Striatum

Retinoïc acid

Retinoïc acid receptor

Striatum

Dopamine

Dopamine receptor

Development

Résumé

L'acide rétinoïque (AR), la forme active de la vitamine A, est une molécule essentielle au cours du développement et dans le cerveau adulte. La signalisation par l’AR implique deux familles de récepteurs nucléaires: les récepteurs de l’AR (Rar α, β et γ) et les récepteurs des "rexinoïdes" (Rxr α, β et γ) et les enzymes de la famille rétinaldéhyde déshydrogénases, les Raldhs (Raldh1, 2, 3). Rarβ et/ou Raldh1 montrent des profils d'expression spatio-temporelle spécifiques dans le striatum et la substance noire pars compacta (SNc), les structures appartenant au système dopaminergique nigro-striée, ce qui suggère que l’AR pourrait jouer un rôle important dans le développement et les fonctions post-natales du ce système. Dans ce travail, je montre que l’ablation de Rarβ conduit à un déficit de la neurogenèse de neurones épineux moyens (MSN) GABAergiques dans le striatum. Le nombre de neurones exprimant les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, qui définissent les populations distinctes des MSN, sont réduit chez les souris Rarβ-/-. Ces déficits cellulaires conduisent à la signalisation dopaminergique perturbée et une coordination motrice réduite chez les souris Rarβ-/-. L’ablation de Raldhl, l’enzyme de synthèse de l’AR présent dans le striatum postnatal, conduit à des déficits cellulaires et comportementaux similaires aux souris Rarβ-/-. Ces résultats montrent que l’AR produit en conditions physiologiques par Raldh1 est essentiel au maintien des MSN. Enfin, j'ai trouvé que l’ablation de Raldh1, qui est également connu comme le marqueur spécifique le plus précoce des neurones dopaminergiques dans le mésencéphale embryonnaire, conduit à des anomalies du développement dans le SNc.

Retinoic acid (RA), the bioactive derivatives of vitamin A, is well known for its critical role in development and homeostasis of the nervous system. RA signaling depends on activities of RA-producing enzymes, such as retinaldehyde dehydrogenases (Raldh1, 2, and 3) and two classes of retinoid receptors: retinoic acid receptors (Rar α, β, γ) and retinoid X receptors (Rxr α, β, γ). Rarβ and/or Raldh1 show specific expression profile in the pre- and postnatal striatum and the substantia nigra pars compacta (SNc), the component structures of the nigrostriatal dopaminergic system, suggesting an essential role of RA during their development and homeostasis. Obtained results show that Rarβ ablation affects development of discrete sub-population of medium spiny GABAergic neurons (MSN) during neurogenesis of the striatum resulting in its disturbed cytoarchitecture after birth. The number of dopamine D1 and D2 receptor positive neurons, which define neuroanatomically and molecularly distinct populations of MSNs are reduced in Rarβ-/- mice. The cellular deficits result in compromised activities of dopamine receptor specific ligands and behavioral abnormalities consistent with striatal dysfunction. Moreover, similar cellular and behavioral deficits are found in the mice with null mutation in Raldh1 (Raldh1-/-), the major RA provider to the adult striatum, suggesting specific role of RA in the postnatal physiology of the structure. Finally, I found that compromised RA signaling by ablation of Raldh1, which is also known as the earliest specific marker of developing midbrain dopaminergic neurons, leads to impaired development of the SNc.