Effets cellulaires et voies de signalisation activés par le facteur anticoagulant, la protéine S, sur les cellules endothéliales : implication lors de l'angiogenèse
Auteur / Autrice : | Sylvain Fraineau |
Direction : | Omar Benzakour, Arnaud Monvoisin |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 11/12/2012 |
Etablissement(s) : | Poitiers |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de physiologie et biologie cellulaires (Poitiers ; 2012-2014) |
faculte : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées | |
Jury : | Président / Présidente : Jean-Marc Muller |
Examinateurs / Examinatrices : Omar Benzakour, Arnaud Monvoisin, Olivier Oudar | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Vasse, François Vallette |
Mots clés
Résumé
L'angiogenèse est un processus physiologique qui correspond à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d'un réseau vasculaire préexistant et est régulée par l'équilibre entre les facteurs endogènes pro- et anti-angiogéniques. La rupture de cet équilibre est associée à de nombreuses pathologies dont l'ischémie, la rétinopathie ou encore la progression tumorale. Etant donné que les cellules endothéliales, principal type cellulaire composant les vaisseaux sanguins expriment les récepteurs à activité tyrosine kinase du facteur anticoagulant, la protéine S, Tyro3, Axl et Mer et produisent de la protéine S, l'objectif de ce travail est d'étudier le rôle, de la protéine S dans l'angiogenèse. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré in vivo que la protéine S inhibe l'angiogenèse induite par les facteurs pro-angiogéniques (VEGFA et FGF2). Parallèlement, nous avons observé in vitro une inhibition par la protéine S de la prolifération et de la migration des cellules endothéliales induites par le VEGFA. Cet effet est corrélé à l'inhibition par la protéine S des voies de signalisation des MAP-Kinases et de la phosphatidylinositol 3-kinase (PIK3) induites par le VEGFA. Nous avons ensuite mis en évidence, par l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques et de petits ARNs interférents, que la protéine S inhibe, via l'activation du récepteur Mer et le recrutement de la protéine phosphatase SHP2, l'activation du VEGFR2, le principal récepteur du VEGFA. Dans la deuxième partie, nous avons montré de manière intéressante que le rôle joué par la protéine S lors de l'angiogenèse est plus complexe, puisqu'elle est capable d'activer directement la voie de signalisatio