Programmation métabolique par l’environnement périnatal et profils hypothalamiques des microARNs chez le rat

Metabolic programming by perinatal environment and hypothalamic microRNA profiles in rats

• Auteur / Autrice : Charlotte Benoit
• Direction : Mohammed Taouis, Laurence Amar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neuroendocrinologie
• Date : Soutenance le 20/11/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Neurosciences Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2010-2014)
• Jury : Président / Présidente : Michaël Schumacher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mohammed Taouis, Laurence Amar, Michaël Schumacher, Nicolas Chartrel, Michèle Guerre-Millo, Luc Pénicaud, Didier Vieau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Chartrel, Michèle Guerre-Millo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leptine

MicroARN

Hypothalamus

Mots clés libres

Programmation métabolique

Environnement périnatal

Empreinte maternelle

Régime hyperlipidique

Homéostasie énergétique

Leptine

MicroARN

Hypothalamus

Metabolic programming

Perinatal environment

Maternal imprinting

High-fat diet

Energy homeostasis

Leptin

MicroRNA

Hypothalamus

Résumé

Les maladies métaboliques telles que l’obésité ou le diabète de type 2 sont multifactorielles et multigéniques. Ces dernières décennies, la prévalence de ces pathologies notamment chez les enfants et les jeunes adultes a drastiquement augmenté, désignant ainsi l’environnement comme un élément-clé de ces pathologies. Ainsi, un environnement métabolique et/ou endocrinien déséquilibré pendant les périodes de gestation et/ou lactation prédispose la descendance à certaines pathologies à l’âge adulte. Ces phénotypes sont souvent associés, dans l’hypothalamus, structure impliquée dans la régulation de l’homéostasie énergétique, à des modifications de l’expression d’ARNm ou de protéines. Les microARNs (miARNs), régulateurs post-transcriptionnels majeurs, apparaissent donc comme des candidats intéressants pour l’exploration des mécanismes moléculaires sous-tendant les dysfonctionnements hypothalamiques. Le but du ce travail de thèse a été de caractériser le phénotype ainsi que le profil hypothalamique d’expression des miARNs chez des rats adultes nés et/ou allaités dans deux contextes différents de programmation métabolique. Dans un premier temps, nous avons étudié les conséquences à long-terme du blocage de la leptine postnatale, hormone contrôlant la mise en place du métabolisme et l’établissement de connexions hypothalamiques. Les rats traités avec un antagoniste de la leptine présentent un surpoids quel que soit le régime (normal ou hyperlipidique). Ces animaux présentent des signes de résistance à l’insuline dès le sevrage. Leur profil hypothalamique d’expression des microARNs est modifié notamment en ce qui concerne l’expression de certains miARNs associés à l’insulino-résistance périphérique. Dans un second temps nous avons étudié l’impact d’un régime maternel hyperlipidique. Ce régime maternel induit un moindre poids chez la descendance dès le deuxième jour postnatal. A l’âge adulte, les mâles présentent une sensibilité normale à l’insuline et à la leptine et ne sont pas prédisposés au surpoids lorsqu’ils sont soumis à un régime hyperlipidique. Les femelles présentent le même phénotype associé à une meilleure tolérance au glucose. Nous avons étudié le profil d’expression des miARNs dans les noyaux arqué et paraventriculaire de l’hypothalamus des mâles. L’expression de certains miARNs abondants est modulée chez les animaux nés de mères soumises au régime hyperlipidique. Les travaux de cette thèse ouvrent la voie à une étude systématique des profils hypothalamiques d’expression des miARNs dans un contexte de programmations métaboliques diverses.

Epidemiological studies have demonstrated that the incidence of metabolic diseases in adults such as hypertension, insulin resistance, obesity and the metabolic syndrome is markedly increased when maternal nutrition is altered at critical periods of foetal development. Numerous studies in humans and rodents have demonstrated the importance of the perinatal environment in metabolic programming. Thus, a metabolic or endocrine unbalanced environment predisposes offspring to various metabolic diseases in adulthood. These phenotypes are often associated with changes in mRNA or protein expression in the hypothalamus, a central structure involved in the regulation of energy homeostasis. In this context, microRNAs (miRNAs) appear as attractive candidates for exploration of the molecular mechanisms underlying hypothalamic dysfunction observed during metabolic programming. The aim of my project was to characterize the phenotype and the hypothalamic profile of miRNAs in the adult offspring in two contexts of metabolic programming. First, we studied the long-term consequences of early postnatal leptin blockade, a hormone described to be involved in the establishment of metabolism and hypothalamic connections. Rats treated with a leptin antagonist exhibit overweight (under chow and high-fat diet) and are also subjected to insulin resistance. As signs of insulin resistance appeared as soon as weaning, we analyzed at this age by microarray the hypothalamic miRNAs expression profile which reveals modification of hypothalamic miRNA expression pattern including miRNAs previously linked to peripheral insulin-résistance. In the second part of my thesis, we have demonstrated that a maternal high-fat diet induced a lower weight in the offspring from the second postnatal day. In adulthood, these animals exhibit similar insulin and leptin sensitivities as compared to controls and are not predisposed to overweight when exposed to a high fat diet. This phenotype is associated with changes in the miRNA expression profile in arcuate and paraventricular hypothalamic nuclei. In conclusion, we show for the first time that metabolic programming is associated with altered hypothalamic expression of miRNAs, which could contribute, at least partially, to the establishment of the offspring phenotype.