Innovation thérapeutique dans la dysfonction endothéliale associée à l'hypertension artérielle pulmonaire

Novel molecular targets for correcting endothelial dysfunction associated with pulmonary arterial hypertension

• Auteur / Autrice : Ly Tu
• Direction : Marc Humbert, Christophe Guignabert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 05/07/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (2010-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Humbert, Christophe Guignabert, Gérald Simonneau, Luc Mouthon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anh-Tuan Dinh-Xuan, Dominique Israël-Biet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies -- Modèles animaux

Cellules -- Prolifération

Innovations pharmaceutiques

Apoptose

Transduction du signal cellulaire

Médiateurs de l'inflammation

Facteurs de croissance

Cellules endothéliales

Hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

Dysfonction endothéliale

Facteurs de croissance

Signalisation cellulaire

PAH

Endothelial Dysfunction

Therapeutic Innovations

Growth Factors

Inflammation

Cell Signaling

Proliferation

Apoptosis

Animal Models

Résumé

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave caractérisée par une obstruction progressive des petites artères pulmonaires, conduisant à une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et à terme à une défaillance cardiaque droite et au décès du patient. La vasoconstriction, le remodelage vasculaire pulmonaire, la thrombose in situ et la dysfonction endothéliale sont autant de facteurs qui contribuent au développement et à la progression de la maladie. Ces travaux de doctorat ont visé à préciser et mieux comprendre le phénotype anormal de la cellule endothéliale (CE) pulmonaire de patients HTAP afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques adéquates pour corriger et restaurer la dysfonction endothéliale associée à l’hypertension pulmonaire. Plusieurs perturbations fonctionnelles liées à des anomalies moléculaires ont pu être identifiées. Les CE HTAPi sont caractérisées par une prolifération, une migration, une survie et une réponse excessive à différents facteurs de croissance : PDGF, EGF, et FGF2. Parmi les anomalies moléculaires à l’origine de ces perturbations fonctionnelles, nous avons retrouvé une production et une libération anormale de FGF2, de MMP2, de MIF, d’IL-6 et de MCP-1, mais aussi une activité constitutive de la MAPK, une surexpression des facteurs anti-apoptotiques BCL2 et BCL-xL, de FGFR2, de p130cas et de CD74. Cette meilleure compréhension de la CE-HTAPi a déjà permis d’identifier plusieurs cibles qui pourraient être évaluées et à aussi permis de soulever un certain nombre de questions qui requiert des études plus poussées.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe disease characterized by progressive obstruction of small pulmonary arteries, leading to a progressive increase in pulmonary vascular resistance and to right heart failure and death. Vasoconstriction, pulmonary vascular remodeling, in situ thrombosis and endothelial dysfunction are all factors that contribute to the development and progression of the disease. These work aimed to clarify and better understand the abnormal phenotype of the pulmonary endothelial cell (P-EC) of PAH patients to identify new therapeutic targets to correct and restore the endothelial dysfunction associated with pulmonary hypertension. Several functional disturbances related to molecular abnormalities have been identified. The IPAH-P-EC is characterized by proliferation, migration, survival and an excessive response to various growth factors: PDGF, EGF, and FGF2. Among the molecular abnormalities responsible for these functional disturbances, we found an abnormal production and release of FGF2, MMP2, MIF, IL-6 and MCP-1, but also a constitutive activity of MAPK, overexpression of anti-apoptotic factors BCL2 and BCL-xL, of FGFR2, of p130Cas and CD74. This better understanding of the EC-IPAH has already identified several targets that could be evaluated and also helped raise a number of issues requiring further study.