Développements de stratégies de quantification et de dispositifs expérimentaux pour l'IRM moléculaire de biomarqueurs endovasculaires et intratissulaires de pathologies cérébrales

Development of quantification strategies and experimental devices for molecular MRI of endovascular and intratissular biomarkers in cerebral pathologies

• Auteur / Autrice : Benjamin Marty
• Direction : Franck Lethimonnier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 29/05/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences et Technologies de l'Information, des Télécommunications et des Systèmes (Orsay, Essonne ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité d'Imagerie par Résonance Magnétique et de Spectroscopie (Gif-sur-Yvette)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Franck Lethimonnier, Chrit Moonen, Jean-François Le Bas, Elias Fattal, Charles-André Cuenod, Caroline Pujolle-Robic, Sébastien Mériaux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Chrit Moonen, Jean-François Le Bas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cerveau -- Maladies

Produits de contraste

Imagerie par résonance magnétique

Mots clés libres

IRM

Imagerie moléculaire

Pathologies cérébrales

Agent de contraste

Temps de relaxation

Quantification

Barrière hémato-encéphalique

Ultrasons

MRI

Molecular imaging

Brain pathologies

Contrast agents

Relaxation times

Quantification

Blood-brain barrier

Ultrasound

Résumé

Au cours de cette thèse, réalisée dans le cadre du projet Iseult/INUMAC, nous avons réalisé un travail de développements méthodologiques et technologiques, dans l'optique de permettre à l'IRM de devenir un outil quantitatif pour l'imagerie moléculaire de pathologies cérébrales sur des modèles rongeurs. Pour cela, nous avons développé une stratégie de quantification, utilisant des séquences de cartographie T1 et T2, pour acquérir des cartes de concentration en agents de contraste paramagnétiques et superparamagnétiques avec une excellente sensibilité, une résolution spatiale élevée, ainsi qu'une résolution temporelle compatible avec l'imagerie in vivo. La méthodologie générale que nous avons mise en place lors de ces travaux de thèse nous a permis d'aborder un certain nombre de problématiques propres à l'imagerie moléculaire de pathologies cérébrales par IRM. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'imagerie d'un biomarqueur endovasculaire de l'angiogenèse tumorale sur un modèle de glioblastome cérébral induit chez des souris immuno-déprimées. Nous avons étudié la fixation d'une émulsion paramagnétique, fonctionnalisée par l'ajout de peptides RGD, sur l'intégrine alpha-nu-beta-3 surexprimée à la surface des cellules endothéliales de capillaires tumoraux. Nous nous sommes ensuite intéressés à la délivrance des agents de contraste aux tissus cérébraux. À l'aide d'un protocole optimisé d'ouverture de la barrière hématoencéphalique (BHE) par ultrasons focalisés sous IRM, nous avons étudié les caractéristiques de cette ouverture, ainsi que la dynamique de refermeture sur des modèles de rats et souris sains. Dans une autre étude, la mesure du coefficient de diffusion apparent d'agents de contraste dans les tissus cérébraux de rats sains nous a permis d'évaluer le temps nécessaire à ces agents de tailles différentes pour atteindre leurs cibles, une fois la BHE franchie. Ces caractéristiques représentent des informations capitales dans le cadre de la délivrance d'agents de contraste aux tissus cérébraux. Ils sont en effet susceptibles d'intéresser les industriels pharmaceutiques pour optimiser la conception d'agents diagnostiques et thérapeutiques dédiés aux pathologies cérébrales.

In this thesis, which was part of the Iseult/INUMAC project, we propose several methodological and technological developments aiming to allow MRI to become a quantitative tool for molecular imaging of brain pathologies. To do so, we developed a quantification strategy based on T1 and T2 mapping sequences in order to acquire quantitative concentration maps of paramagnetic and superparamagnetic contrast agents with excellent sensitivity, high spatial resolution and temporal resolution compatible with in vivo imaging. This general methodology allowed us to address several issues specific to molecular imaging of cerebral pathologies using MRI. First, we focused on the imaging of a vascular biomarker of tumor angiogenesis on a glioblastoma mouse model. We studied the binding of a paramagnetic emulsion, functionalized using RGD peptides, on alpha-nu-beta-3 integrin over-expressed at the surface of freshly formed endothelial cells. Then, we focused on the delivery of contrast agents to brain parenchyma. A system was developed and optimized to open transiently and non-invasively rodents blood brain barrier (BBB) using focalized ultrasound monitored by MRI. The BBB opening features and closure dynamics induced by this protocol were extensively characterized. In another study, we measured the apparent diffusion coefficient of contrast agents with different sizes in cerebral tissues of healthy rats. From these measures we could estimate the time necessary for these particles to reach their targets once the BBB is crossed. These parameters are highly valuable in the context of drug delivery to the brain. They might indeed be used by pharmaceutical industries to optimize the design of diagnostic and therapeutic agents dedicated to cerebral diseases.