Organisation des contrôles descendants hypothalamiques de la nociception trigéminale chez le rat

Organization of hypothalamic progeny controls of trigeminal nociception in rats

• Auteur / Autrice : Khaled Abdallah
• Direction : Philippe Luccarini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 20/12/2012
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Pharmacologie Fondamentale et Clinique de la Douleur (UMR 1107 NeurDol INSERM/UdA) - Neuro-Dol / Neuro-Dol - Laboratoire de Pharmacologie Fondamentale et Clinique de la Douleur (UMR 1107 NeurDol INSERM/UdA)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabien Marchand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierrick Poisbeau, Pierre-Hervé Luppi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dopamine

Nerf trijumeau

Nocicepteurs

Hypothalamus

Mots clés libres

Hypothalamus

Nociception

Complexe sensitive du trijumeau

Dopamine

Orexine

Rat

Résumé

La partie céphalique de notre corps est le siège de douleurs qui, comme la migraine, peuvent être très invalidantes. Le sous noyau caudal du trijumeau (Sp5C) assure le transfert des messages nociceptifs provenant de la face et des méninges vers les centres supérieurs. Ce transfert est modulé par des projections descendantes provenant de centres supraspinaux dont l'hypothalamus. Comment sont organisés les contrôles descendants hypothalamiques sur le Sp5C ? En utilisant le traceur retrograde, Fluorogold (FG), nous avons analysé les projections hypothalamiques sur le Sp5C. Elles proviennent du noyau paraventricular (PVN), de l'aire hypothalamique laterale (LH), de l'aire hypothalamique perifornicale (PFX), du noyau A11 et de l'aire retrochiasmatique (RCA). La zone ophtalmique V1 du Sp5C reçoit la plus forte densité de projections. Ces projections sont systématiquement bilatérales. Par double marquage immunohistochimique traceur/phénotype, nous avons précisé les phénotypes neurochimiques des neurones projetant du A11, LH et PFX vers le Sp5C. Dans le noyau A11, 60% environ de ces neurones sont dopaminergiques (DA) et 10% environ contiennent l'alpha-calcitonin gene related peptide (CGRP). De plus, 15% de ces neurones dans LH et 30% de ceux-ci dans PFX sont oréxinergiques. L'expression de Fos est augmentée dans le noyau A11 après stimulation nociceptive tonique inflammatoire (formol facial sous-cutané), indiquant que ce noyau contribue au traitement de l'information douloureuse. Cependant, ni les neurones DA ni les neurones FG expriment Fos. Par une approche comportementale et électrophysiologique, nous avons précisé le rôle des contrôles hypothalamiques dans la modulation de la nociception trigéminale. La lésion par acide kaïnique ou 6-OHDA d'un noyau A11 abaisse les réponses nociceptives comportementales (test au formol) chez le rat vigil. Pour tester l'hypothèse d'un contrôle hypothalamique orexinergique, nous avons enregistré les réponses électrophysiologiques de neurones trigéminaux à la stimulation électrique de leur champ récepteur. L'injection intracisternale (0.6 nmol dans 5μl) d'orexine A réduit (environ 50%) les réponses à l'activation sélectivement des fibres afférentes de type C sans modifier leur windup. Au total, plusieurs de nos résultats méritent d'être soulignés. (1) Les voies hypothalamiques descendantes semblent contrôler préférentiellement les inputs méningés. (2) Un dysfonctionnement prolongé du noyau A11 provoque un état d'hypoalgésie, suggérant que l'activation des afférences DA provoque un état d'hyperalgie. Or, les résultats d'injections locales de DA ou de manipulations aigues du noyau A11 suggèrent un contrôle DA inhibiteur sur l'information nociceptive. Le dysfonctionnement DA pourrait favoriser une plasticité dans le Sp5C. (3) Enfin, l'inhibition sélective des réponses C par l'orexine A, suggère l'existence d'un contrôle présynaptique inhibiteur du message nociceptif trigéminal.

Pain syndroms located in the head, such as migraine, can be particularly invalidating. Sensory inflow generated bynociceptors in the face and meninges activate neurons in the medullary dorsal horn (MDH), within the trigeminal system.There, a network of descending projections from cerebral structures enhance or inhibit the transfer of nociceptive informationto higher centers. However, the functional anatomy of such descending controls of nociceptive information are still ill-defined.Here, we investigated the descending hypothalamic projections to the MDH. Using the retrograde tracer, Fluorogold (FG), we analyzed the organization of hypothalamic projections to MDH. They originate from the paraventricular nucleus (PVN), lateral hypothalamic area (LH), perifornical hypothalamic area (PFX), A11 nucleus and retrochiasmatic area (RCA). Within MDH, the V1 area, where primary afferent fibers of the ophthalmic branch of the trigeminal nerve terminate, receives the strongest hypothalamic projections. Hypothalamic projections to MDH are bilateral. Using double-immunolabelling, we determined the molecular phenotype of A11 nucleus, LH and PFX projecting neurons to MDH. In A11 nucleus, about 60% of projecting neurons to MDH are dopaminergic (DA) and about 10% contain the alphacalcitonin gene related peptide (CGRP). Fifteen percent of LH projecting neurons to MDH and 30% of PFX ones contain orexin. Pain (facial formalin test) elevates Fos expression in A11 nucleus, suggesting that it contributes to pain processing. However, it is worth noting that Fos-immunoreactive neurons are neither DA nor projecting neurons. We combined behavioral and electrophysiological techniques to get further insights into the role of hypothalamic projections on trigeminal pain. Lesion of A11 nuclei, by locally injecting kainic acid or 6-OHDA, reduces spontaneous pain behavior (facial formalin test). To examine whether orexin descending hypothalamic projections control trigeminal pain, we examined the effect of intracisternally applied orexin A on electrophysiological responses of trigeminal neurons to electrical stimulation of their receptive field. Orexin A (0.6 nmol in 5μl) selectively reduces (about 50%) C-fiber-evoked responses but not the windup phenomenon. Several of these results are worth to note. (1) Descending hypothalamic projections predominantly control VI area of MDH, where primary afferent fibers innervating the meninges terminate. (2) The effect of long-lasting dysfunction of A11nucleus suggests that activation of descending DA projections produce a state of hyperalgesia. This is at odds with theconclusion of previous reports on the effects of local administration of DA or acute manipulations of A11 nuclei, suggestingthat descending DA projections rather inhibit nociceptive transmission. Long-lasting dysfunction of descending A11 DAprojections might enable plasticity changes in DH neuronal network. (3) That orexin A selectively inhibits C-fiber-evokedresponses suggests that orexin A selectively controls the transfer of nociceptive information via a presynaptic mechanism.