Conception et synthèse de nouveaux oligothiénylpyridines comme mimes d'hélice alpha à activité perturbatrice des interactions protéine-protéine et possibles applications biologiques

• Auteur / Autrice : Marcella De Giorgi
• Direction : Sylvain Rault, Carlo Franchini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Caen en cotutelle avec Université de Bari

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réaction de Suzuki

Pyridine

Thiophène

Cancer -- Thérapeutique

Interactions protéine-protéine

Résumé

Les interactions protéine-protéine (IPPs) représentent une classe importante de cibles thérapeutiques. En effet, la plupart des processus cellulaires sont composées ou influencés par les IPPs et leur disfonctionnement peut entraîner de nombreuses maladies. Même si les surfaces protéiques sont généralement larges, des éléments clés sont responsables de l'interaction et de la reconnaissance protéique (hot spots). La structure secondaire la plus commune dans les protéines naturelles est l’hélice alpha et les petites molécules semblent être des candidats intéressants pour perturber ces interactions protéine-protéine. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux protéines de la famille Bcl-2 qui sont des régulateurs importants de l'apoptose. Elles sont surexprimées dans de nombreux cancers et contribuent à l'initiation tumorale, la progression et la résistance à la thérapie anticancéreuse. Le but de notre étude est de concevoir des petites molécules capables d'interagir avec les membres anti-apoptotiques et ainsi restaurer le mécanisme de l'apoptose mitochondriale. Nous avons synthétisé une chimiothèque d'oligomères de structure thiénylpyridine. Ces foldamères d’un genre nouveau imiteraient les éléments clés d'une surface protéique en mimant l'orientation spatiale des différents substituants d’une hélice alpha. La plupart de ces composés ont été engagée dans des étude. S de modélisation moléculaire associées à des résultats de radiocristallographie afin d'évaluer la capacité de mimes d’hélice alpha. Par ailleurs, l’évaluation biologique de ces composés a été réalisée et les premiers résultats montrent que nos composés sont capables de rompre les interactions protéine-protéine.

Protein-protein interactions (PPIs) are attractive targets for drug discovery. Indeed, most of cellular processes are composed or influenced by PPIs and their misregulation can result in numerous disease states. Even if proteins surfaces are generally large, some key elements are responsible of the interaction and the recognition (hot spots). The most common secondary structure in natural proteins is an alpha helix. Small molecules seem to be attractive candidates for stabilizing or disrupting protein-protein interactions based on alpha helices. We are particularly interested in Bcl-2 family proteins which are central regulators of apoptosis. They are overexpressed in many cancers and contribute to tumour initiation, progression and resistance to therapy. The aim of our study is to design small molecules able to interact with anti-apoptotic members and restore the intrinsic apoptosis mechanism. These foldamers would mimic only the key elements of a protein surface and potentially lead to small molecules having almost the full activity of a protein domain. For this, we synthesized a library of thienylpyridyl oligomers. Most of these compounds underwent molecular modeling studies based on radiocrystallography in order to evaluate the ability to mimic an alpha helix and the spatial orientation of different substituents. Moreover, biological tests have been done to evaluate the ability to induce apoptosis in cancer cells.