Traitement anti tumoral par ciblage de TLR3 et découplage des effets opposés des chimiokines pour améliorer l’efficacité des agonistes de TLR3

Anticancer treatment by TLR3 targeting and uncoupling of the chemokines opposing effects to optimize the efficacy of TLR3 agonists

• Auteur / Autrice : Rosa Conforti
• Direction : Laurence Zitvogel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 24/10/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Galanaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Zitvogel, Pierre Galanaud, Eric Tartour, Isabelle Cremer, Antoine Carpentier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Tartour, Isabelle Cremer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs CXCR3

Récepteur de type Toll-3

Échappement de la tumeur à la surveillance immunitaire

Mots clés libres

Immunité tumorale

TLR3

Poly(A:U)

CCR5

MetRANTES

CXCR3

Tumor immunity

TLR3

Poly(A:U)

CCR5

MetRANTES

CXCR3

Résumé

Le rationnel pour l’utilisation des agonistes des Toll-Like Récepteurs (TLR) dans le traitement du cancer repose sur leurs effets bénéfiques au niveau des cellules du système immunitaire permettant une stimulation de la réponse immunitaire innée et adaptative. Cependant, certains types de cellules tumorales expriment les TLRs qui, une fois activés, peuvent déclencher des effets “délétères” comme la tumorigénèse.Pour mieux disséquer les effets biologiques directs et indirects d’un agoniste de TLR3, l’acide polyadenylique-polyurydilique (poly(A:U)), nous avons utilisé deux modèles tumoraux murins exprimant TLR3 et ne répondant pas à la chimiothérapie, mais capables de produire des grandes quantités de CCL5 et CXCL10 en réponse au poly(A:U) et à l’IFN de type I. In vivo, la combinaison chimiothérapie – poly(A:U) n’a permis d’obtenir qu’une faible activité anti tumorale sauf lorsqu’une vaccination contre les antigènes tumoraux est inclue dans le protocole de traitement et le récepteur CCR5 est bloqué (souris Ccr5-/- ou souris sauvages traitées avec MetRANTES). L’efficacité anti tumorale du traitement combiné est associée à l’induction de cellules T CD8+CXCR3+IFNγ+ et est perdue chez les souris nu/nu, Trif-/- et Cxcr3-/-. La source du ligand de CCR5 est constituée par les cellules tumorales dont la voie TLR3 est activée. L’efficacité du traitement combiné sur ces cellules a été améliorée en inhibant la production de CCL5 à l’aide d’un shARN spécifique pour CCL5. Ces résultats soutiennent la notion que le poly(A:U) peut directement agir sur l’épithélium tumoral pour promouvoir la libération de CXCL10 qui a un effet bénéfique (recrutement des LTCs), mais aussi la sécrétion de CCL5 qui a un rôle délétère (action sur des immunosuppresseurs au niveau de l’hôte). Le découplage des effets opposés des chimiokines et la vaccination anti tumorale préalable peuvent permettre aux LTCs dépendant des ligands de CXCR3 d’infirmer l’action d’immunosuppression CCR5 dépendante et devraient être intégrés dans les essais cliniques à venir utilisant les agonistes de TLR3.

The rationale for the use of Toll –Like Receptor (TLR) agonists in cancer therapy relies upon their “beneficial” effects on immune cells leading to enhanced innate and adaptive immune responses. However, a variety of cancer epithelia express TLRs which, upon triggering, may mediate “deleterious” effects such as tumorigenesis. To further dissect the direct versus indirect biological effects of the TLR3 agonist polyadenylic-polyuridylic acid (poly(A:U)), we took advantage of two murine tumor models expressing TLR3 that failed to respond to chemotherapy but did produce large amounts of CCL5 and CXCL10 in response to the poly(A:U) and type I IFN. In vivo, the combination of chemotherapy and poly(A:U) mediated low tumoricidal activity unless a vaccination against tumor antigens was included in the regimen and the CCR5 receptor was blocked (CCR5 loss-of-function mice or WT animals treated with MetRANTES). The antitumor efficacy of the combination therapy was associated with the elicitation of CD8+CXCR3+IFN+ T cells and abrogated in nu/nu, Trif-/- and Cxcr3-/- mice. The source of CCR5L is the TLR3-activated tumor cells in that stable inhibition of the chemokine production by specific shRNA CCL5 ameliorated the efficacy of the combination therapy. These results support the notion that poly(A:U) can directly act on tumor epithelia to promote the release of beneficial CXCL10 for the recruitment of intratumoral CTLs but also the release of deleterious CCL5 acting on host immunosuppressors. Uncoupling chemokine release and prior vaccination may enable the CXCR3L-dependent CTLs to overrule the CCR5-dependent suppression and may be integrated in future trials using TLR3 agonists.