Rôle de l'Heparin-Binding Epidermal Growth Factor (HB-EGF) et du récepteur EGFR dans la glomérulonéphrite extracapillaire

A role for heparin-binding epidermal growth factor (HB-EGF) and epidermal growth factor receptor in crescentic glomerulonephritis

• Auteur / Autrice : Guillaume Bollée
• Direction : Philippe Lesavre, Pierre-Louis Tharaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insuffisance rénale

Glomérule rénal

Podocytes

Récepteur du facteur de croissance épidermique

Glomérulonéphrite

Résumé

Les glomérulonéphrites extracapillaires (GNEC) ou glomérulonéphrites rapidement progressives (GNRP) représentent la forme la plus sévère d'atteinte glomérulaire. Les lésions se manifestent par une prolifération extracapillaire ("croissants") impliquant les lymphocytes T les macrophages, ainsi que la prolifération des podocytes et des cellules épithéliales pariétales, menant à la destruction rapide du glomérule et l'insuffisance rénale. Nous montrons l'induction de l'expression de l'Heparin Binding-Epidermal Growth Factor (HB-EGF) dans les cellules épithéliales glomérulaires au cours de la GNEC induite chez la souris par un sérum néphrotoxique, et également dans les GNEC humaines. L'induction de l'HB-EGF entraîne la phosphorylation du récepteur EGFR au cours de la GNEC murine. Chez les souris déficientes en HB-EGF, l'activation de l'EGFR est absente et la sévérité de la GNEC est atténuée. In vitro, l'HB-EGF stimule la prolifération et la migration des podocytes par un mécanisme autocrine. La délétion spécifique du gène Egfr dans les podocytes diminue également la sévérité de la GNEC. L'administration à la souris d'un inhibiteur pharmacologique de l'EGFR au cours de la GNEC entraine une diminution de l'albuminurie, une préservation de la fonction rénale et une amélioration de la survie. Ce traitement est efficace même administré 4 jours après l'induction de la GNEC. Les effets délétères de l'activation de l'EGFR pourraient être médiés par l'activation de STAT3 et l'administration à la souris d'un inhibiteur de STAT3 réduit la sévérité de la GNEC. Nos résultats suggèrent que des traitements ciblant la voie HB-EGF/EGFR pourraient s'avérer bénéfique dans les GNEC humaines.

Crescentic glomerulonephritis or rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) is the most severe form of glomerular disease. Glomerular injury manifests as a proliferative histological pattern, accumulation of T cells and macrophages, proliferation of intrinsic glomerular cells, accumulation of cells in Bowman's space ("crescents"), and rapid deterioration of renal function. Here we show de novo induction of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor (HB-EGF) in intrinsic glomerular epithelial cells (podocytes) from mice with RPGN induced by nephrotoxic serum and also in human RPGN. HB-EGF induction increases phosphorylation of the EGFR/ErbB 1 receptor in mice with RPGN. In HB-EGF-deficient mice, EGFR activation in glomeruli is absent and the course of RPGN is markedly improved. Autocrine HB-EGF induces a phenotypic switch in podocytes in vitro. Conditional deletion of the Egfr gene from podocytes of mice alleviates crescentic glomerulonephritis and the clinical features that accompany RPGN. Pharmacological blockade of EGFR also prevents nephrotic syndrome, infiltration of T cells and macrophages, necrotizing crescentic glomerulonephritis, acute renal failure and death in mice. This approach is effective even when started 4 days after the induction of experimental RPGN. The deleterious effects of EGFR activation may be mediated by activation of STAT3 and the severity of RPGN in mice is reduced by the administration of a STAT3 inhibitor. Our results suggest that targeting the HB-EGF/EGFR pathway could be clinically beneficial for treatment of human RPGN.