Nouvelles méthodes de mesure du risque médicamenteux en pharmacovigilance

New methods of drug risks measurement in pharmacovigilance

• Auteur / Autrice : Neda Tavassoli
• Direction : Maryse Lapeyre-Mestre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Risques pour la santé

Médicaments -- Droit

Pharmacovigilance

Mots clés libres

Pharmacovigilance

Pharmacoépidémiologie

Effet indésirable

Risque médicamenteux

Interaction médicamenteuse

Capture-recapture

Résumé

Ce travail de thèse a pour objectif d'utiliser et de développer de nouvelles méthodes en pharmacovigilance pour étudier et mesurer le risque médicamenteux. Nous pouvons classer les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse en 2 catégories : 1) Exploitations innovantes de la Base Nationale de PharmacoVigilance (BNPV), 2) Développement de nouvelles méthodes de détection des effets indésirables (EIs) en milieu hospitalier. Dans un premier temps, nous avons exploité la BNPV dans le but d'identifier les cas d'interactions médicamenteuses des anticholinestérasiques parmi les notifications spontanées enregistrées dans cette base et de définir la responsabilité de ces interactions médicamenteuses dans la survenue des EIs. Ce travail a montré qu'un tiers des notifications spontanées enregistrées dans la BNPV impliquant un anticholinestérasique contenait au moins une interaction médicamenteuse. Parmi elles, un tiers des interactions étaient la cause des EIs fréquemment " graves ". Dans un deuxième temps, nous avons comparé le taux de notification des EIs au système français de PV et enregistrées dans la BNPV avec les trois analgésiques du pallier II (dextropropoxyphène, tramadol et codéine) en association avec le paracétamol, pour identifier l'association qui entraîne le moins d'EIs. Ce travail a montré que le taux de notifications spontanées et la "gravité" des EIs étaient les plus élevés avec tramadol+paracétamol et les moins élevés avec codéine+paracétamol. Pour la deuxième partie du travail de thèse, nous avons d'abord réalisé un travail, à partir des signaux générés par des laboratoires d'hématologie, pour identifier des cas d'agranulocytoses médicamenteuses et estimer son incidence au CHU de Toulouse et au CHU de Pampelune (Espagne). Ce travail a montré un taux d'incidence deux fois plus élevé en Espagne qu'en France ainsi qu'un taux très élevé de sous-notification de cet EI rare mais " grave " au système de pharmacovigilance. Malgré le développement de différentes méthodes en pharmacovigilance pour identifier les EIs, il y a toujours un doute sur l'exhaustivité des bases de données. Aucune des sources utilisées (la notification spontanée ou les bases de données médicales informatisées) pour estimer l'incidence des EIs ne sont pas exhaustives. Au final, nous avons donc décidé d'appliquer la méthode "capture-recapture ", à partir de quatre sources, pour la première fois dans le domaine de pharmacovigilance, afin de comparer la performance et l'exhaustivité de chacune des sources disponibles pour estimer l'incidence des atteintes hépatiques médicamenteuses au CHU de Toulouse. . .

The objective of this thesis work is to use and to develop the new methods in pharmacovigilance and pharmacoepidemiology for evaluation and assessment of drug risks. We can class the studies realized on the occasion of this thesis in two categories: - Innovative exploitations of French PharmacoVigilance Database (FPVD) - Development of new methods of drug risks detection in hospital Innovative exploitations of FPVD First, we performed an analysis in the FPVD to identify spontaneous notifications containing drug-drug interactions with the 3 cholinesterase inhibitors marketed in France and to determine the responsibility of these interactions in inducing adverse drug reactions (ADRs). Drug-drug interactions were present in more than one third of spontaneous notifications involving cholinesterase inhibitors registered in FPVD. Approximately, one third of these interactions were the cause of ADRs frequently " serious ". Secondly, we compared the reporting rate of ADRs to the French system of pharmacovigilance, between three step II analgesic combinations (tramadol/paracetamol, codeine/paracetamol and dextropropoxyphene/paracetamol) to determine the safest combination. The results show that among these combinations, reporting rate and "seriousness" of reported ADRs are the highest with tramadol/paracetamol and the lowest with codeine/paracetamol. Development of new methods of drug risks detection in hospital Then, we performed a prospective study at Toulouse University Hospital (France) and Navarra University Hospital (Spain) during 1 year to assess the detection and incidence of drug-induced agranulocytosis using hematology laboratory data. The annual incidence of drug-induced agranulocytosis was 2 fold higher in Navarra University Hospital than in Toulouse University hospital. We also noted an important underreporting rate of this serious adverse drug reaction to the official French Pharmacovigilance system. Despite the development of different methods in pharmacovigilance for identifying ADRs, there is always uncertainty about the exhaustiveness of databases. . .