Contrôle transcriptionnel de l'expression du gène de la "Thymic stromal lymphopoietin" (TSLP)

Transcriptional control of expression of the thymic stromal lymphopoietin (TSLP) gene

• Auteur / Autrice : Krishna Priya Ganti
• Direction : Pierre Chambon, Daniel Metzger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Glucocorticoïdes

Eczéma constitutionnel

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Résumé

Thymic stromal lymphopoietin (TSLP), le régulateur principal de l'inflammation allergique,est fortement exprimé dans la dermatite atopique de l'homme (AD) des lésions cutanées, et plusieurs éléments de preuve ont démontré que l'expression TSLP est à la fois nécessaire et suffisante pour induire une inflammation atopique chez la souris. Des études antérieures de notre laboratoire ont suggéré que les récepteurs nucléaires (NR) RXRa, RXRβ, VDR et RAR peuvent être différemment régulant l'expression de TSLP dans l'épiderme de la souris, en fonction de la relance. Mon travail de thèse démontre expérimentalement que, dans des conditions physiologiques, promoteur TSLP reste réprimées par les hétérodimères NR sans ligand, VDR/RXRa et/ou RARy/(RARa)/RXRβ. Cette répression peut être soulagée par la libération d'hétérodimères NR sans ligand ainsi que par l'activation par des ligands agonistes de VDR et/ou RARy. En outre, j'ai caractérisé les éléments de liaison pour NFĸB, AP1, STAT, et des facteurs de transcription Smad, qui peut fonctionner indépendamment de la présence de ces complexes répresseurs NR. Que les glucocorticoïdes (GC) sont des outils importants pour le traitement AD, j'ai aussi cherché à savoir si elles agissent en réprimant l'expression TSLP. Dans le processus d'analyse GC-médiation répression de la transcription de TSLP, j'ai découvert un mécanisme de GCtransrépression directe induite, qui est médiée par la liaison directe de Glucocorticoid Receptor (GR) à un "simple" cis évolutive conservée effet négatif élément de réponse (IR nGRE). Conserves IR nGREs sont présents dans plus de 1000 souris les gènes humains orthologues, qui peut être réprimée par GC in vivo.

Thymic stromal lymphopoietin (TSLP), the master regulator of allergic inflammation, is highly expressed in human atopic dermatitis (AD) skin lesions, and several lines of evidence have demonstrated that TSLP expression is both necessary and sufficient to induce atopic inflammation in mouse. Previous studies from our laboratory have suggested that Nuclear Receptors (NRs) RXRα, RXRβ, VDR and RAR may be differentially regulating the expression of TSLP in mouse epidermis, depending on the stimulus. My thesis work experimentally demonstrates that, under physiological conditions, TSLP promoter remains repressed by the unliganded NR heterodimers, VDR/RXRα and/or RARγ/(RARα)/RXRβ. This repression can be relieved by release of unliganded NR heterodimers as well as by activation with agonistic ligands of VDR and/or RARγ. Further, I have characterized binding elements for NFĸB, AP1, STAT, and Smad transcription factors, which can function independent of the presence of the above NR repressor complexes. As Glucocorticoids (GCs) are important tools for AD treatment, I have also investigated whether they act by repressing TSLP expression. In the process of analyzing GC-mediated transcriptional repression of TSLP, I have discovered a mechanism of GC-induced direct transrepression, which is mediated through the direct binding of Glucocorticoid Receptor (GR) to a “simple” evolutionary-conserved cis-acting negative response element (IR nGRE). Conserved IR nGREs are present in >1000 mouse/human orthologues genes, which can be repressed by GCs in vivo.