Rôle du récepteur des glucocorticoïdes (GR) et du facteur intermédiaire de transcription -TIF2) dans le muscle squelettique chez la souris adulte

Role of glucocorticoid receptor (GR) and transcription intermediairy factor (TIF2) in mouse skeletal muscle at adulte stage

• Auteur / Autrice : Delphine Duteil
• Direction : Daniel Metzger, Pierre Chambon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique

Amyotrophie

Facteurs de transcription

Glucocorticoïdes

Maladies musculaires

Résumé

Le muscle squelettique est un tissu dynamique ayant la capacité de réguler sa taille et son activité en réponse à différents stimuli extérieurs. Mon travail de thèse a principalement porté sur l’étude d’un récepteur nucléaire, le récepteur des glucocorticoïdes (GR) et de l’un de ces co-régulateur, le facteur intermédiaire de transcription TIF2, dans ce tissu. Ainsi afin de mieux comprendre le rôle de GR et de TIF2 dans les myofibres, nous avons généré des souris dans lesquelles ils sont sélectivement invalidés dans le muscle squelettique de souris adultes (souris GR(i)skm-/- et TIF2(i)skm-/-). La première partie de ma thèse a démontré que l’augmentation du découplage mitochondrial dans les myofibres protège les souris TIF2(i)skm-/- de la diminution des capacités oxydatives induite par la sédentarité, retarde le développement du diabète de type 2 et atténue la prise de poids induite par un régime hypercalorique. De plus, nos résultats démontrent que SRC-1 et TIF2 peuvent moduler l’expression de la protéine découplante UCP3 de manière antagoniste, et que l’augmentation des niveaux de SRC-1 dans les myofibres des souris TIF2(i)skm-/- est impliquée de manière critique dans la mise en place des changements métaboliques de ces souris. La seconde partie de ma thèse a montré que les souris GR(i)skm-/- ont une masse et une force musculaire plus importantes que des souris contrôles, du fait d’une hyperactivation des voies anaboliques. Par ailleurs, ces animaux ne subissent pas l’atrophie musculaire induite par un traitement à la dexaméthasone, un glucocorticoïde de synthèse, ou par une mise à jeun prolongée, montrant que la fonte musculaire est strictement contrôlée par GR dans les myofibres. Cette étude nous a permis d’éclaircir les mécanismes moléculaires et cellulaires régulant l’homéostasie musculaire et ouvriront de nouvelles voies dans le traitement des myopathies.

Skeletal muscle is a dynamic tissue that has the capacity to regulate its size in response to a variety of external cues. My thesis work focused on the role of a nuclear receptor, the glucocorticoid receptor (GR) and of one of it co-regulator, the transcriptional intermediary factor TIF2, in this tissue. To improve our knowledge concerning the role of GR and TIF2 in myofibers, we generated mice in which GR or TIF2 are selectively ablated in skeletal muscle myofibers at adult stage (GR(i)skm-/- and TIF2(i)skm-/- mice). The first part of this work demonstrated that increased mitochondrial uncoupling in skeletal muscle myocytes protected these mice from decreased muscle oxidative capacities induced by sedentariness, delayed the development of type 2 diabetes and attenuated high caloric diet-induced obesity. Moreover, our results demonstrate that SRC-1 and TIF2 can modulate the expression of the uncoupling protein UCP3 in an antagonistic manner, and that enhanced SRC-1 levels in TIF2-deficient myofibers are critically involved in the metabolic changes of TIF2(i)skm-/- mice. The second part of this work demonstrated that GR(i)skm-/- mice skeletal muscle mass and strength were increased, due to anabolic pathway enhancement. Moreover, such mice are protected against dexamethasone-induced muscle catabolism and partially resistant to fasting-induced muscle atrophy, thus demonstrating that myofiber GR plays a major role in coordinating degradation of muscle proteins. This work highlighted molecular mechanisms regulating muscle homeostasis and should provide new insights in treatment of muscular disorders.