Bases moléculaires de la résistance du VIH-1 aux inhibiteurs de l'intégrase

par Isabelle Malet

Thèse de doctorat en Complexité du vivant

Sous la direction de Vincent Calvez.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les anti-intégrases (INI) représentent une nouvelle classe d’antirétroviraux dont le développement clinique a transformé le pronostic des patients multitraités. Deux molécules sont actuellement utilisées en clinique, le raltégravir (RAL) et l’elvitégravir (EVG). Nous avons mis en évidence 4 profils de mutations de résistance dans l’échec au traitement par le RAL : N155H, Q148H+G140S, E92Q et E157Q. L’étude des deux voies principales d’échappement, 148 et 155, montre que la mutation Q148H est associée à la mutation G140S et que la mutation N155H est associée à différentes mutations secondaires, E92Q/A, T97A, V151I ou G163R. Nous avons montré que ces deux voies sont indépendantes et que le changement d’un profil 155 vers un profil 148 pourrait être en rapport avec un plus haut niveau de résistance pour le profil 148 et une plus grande instabilité pour le profil 155. Dans une deuxième partie, nous avons comparé la variabilité du gène de l’intégrase (IN) de virus de sous-types B et CRF02_AG, isolés de patients naifs de INI. Au niveau de la séquence protéique, nous avons noté une divergence au niveau de 13 résidus qui pourrait avoir une répercussion sur la sensibilité de l’intégrase à ses inhibiteurs. Au niveau nucléotidique, la barrière génétique, définie comme le nombre de mutations nécessaires pour acquérir la résistance, est plus élevée pour le sous-type CRF02_AG, au niveau des mutations G140S, G140C et V151I. Ainsi, plusieurs voies d’échappement sont impliquées dans la résistance aux INI et des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l’impact de la variabilité entre les sous-types sur l’acquisition de la résistance aux INI.

  • Titre traduit

    Moleclar basis of HIV-1 resistance to integrase inhibitor


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Informations

  • Détails : 1 vol. ([108 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 63-71. 127 réf. bibliogr.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8112
  • Bibliothèque : Sorbonne Université. Bibliothèque de Sorbonne Université. Bibliothèque Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2010 208
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