Approche translationnelle du concept de cible en cancérologie : étude de l'effet combiné du Docetaxel et du Bevacizumab sur la boucle autocrine VEGF / VEGF-R2 dans des modèles cellulaires de cancer du sein et de la prostate : étude d'une signature microARN pronostique dans les adénocarcinomes du poumon de stade I

Translational approach of the target concept in oncology : study of the combined effect of Docetaxel and Bevacizumab on the autocrine loop VEGF / VEGF-R2 in cellular models of breast and prostate cancer : study of a predictive microRNA signature in stage I lung adenocarnomas

• Auteur / Autrice : Cécile Ortholan-Nègre
• Direction : Gilles Pagès
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Nice

Mots clés

Mots clés contrôlés

Poumon -- Cancer

MicroARN

Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

Docétaxel

Bévacizumab

Néovascularisation

Thérapie moléculaire ciblée

Résumé

Les thérapies ciblées font partie de l’arsenal thérapeutique quotidien en cancérologie. Dans le cadre de la prise en charge des patients, l’oncologue doit désormais connaître et maîtriser les différentes cibles thérapeutiques, et comprendre la synergie entre les thérapies ciblées et les chimiothérapies. La néoangiogenèse tumorale est un phénomène majeur dans la carcinogenèse. La principale thérapie ciblée antiangiogénique est le Bévacizumab. Il s’agit d’un anticorps monoclonal inhibant la liaison du VEGF, « le Vascular Endothelial Growth Factor », principal facteur angiogénique, à son récepteur. Le Docetaxel est une des chimiothérapies les plus utilisées. Il inhibe la dépolymérisation des microtubules. Dans les cancers du sein et de la prostate, la combinaison Bevacizumab et Docetaxel augmente la réponse thérapeutique comparé au Docetaxel seul. Nous avons donc cherché à démontrer l’effet de la combinaison de ces deux traitements sur la boucle autocrine VEGF / VEGF-R2, dans des cellules de cancer du sein et de la prostate. Nous avons montré qu’en condition normale, la cellule n’a pas besoin de la voie VEGF / VEGF-R2 pour assurer sa survie. Par contre, lors d’un traitement par le Docetaxel, les principales voies de croissance sont partiellement inhibées : cette boucle autocrine devient donc nécessaire pour la survie cellulaire. L’ajout du Bevacizumab au Docetaxel inactive la boucle autocrine en diminuant le VEGF extracellulaire et en diminuant le VEGF-R2 membranaire, ce qui conduit à un arrêt de la prolifération cellulaire. Ce travail propose donc une nouvelle explication de la synergie entre les Taxanes et le Bevacizumab, qui ciblent directement la boucle autocrine VEGF / VEGF-R2 sur les cellules tumorales. Une autre approche de la compréhension des thérapies ciblées est l’identification de cibles pronostiques et thérapeutiques. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons étudié l’expression des microARNs, dans 27 cancers du poumon stade 1. Nous avons montré, en riblant la microARNome sur puce, qu’il existe une signature microARN prédisant la récidive de ces cancers : il s’agit de la sous-expression de mir 99a de mir30a, et de la sur-expression de mir297 et de mir21. Cette signature est en cours de validation sur une série plus large. Ces deux parties de ce travail abordent donc d’une façon différente le concept de cible en cancérologie, en identifiant des mécanismes de synergie entre une thérapie ciblée et une chimiothérapie, et en recherchant de nouvelles cibles potentielles que sont les microARN.

Targeted therapies are and important part of cancer treatment. Oncologist may have an overview of potential targets, and may understand the synergic effect of chemotherapies and targeted therapies. Tumor neoangiogenesis represent a critical step in tumor development. Main anti angiogenesis targeted therapy is Bevacizumab, which is a monoclonal antibodies inhibiting the binding VEGF (vascular endothelial growth factor) to its receptor. Docetaxel is one of the most important chemotherapy in cancer treatment. It inhibits microtubule depolymerisation. In breast and prostate cancer, Docetaxel delivered in association with Bevacizumab increases tumor response compared with Docetaxel alone. In this work, we investigated the combined effect of both treatments on the VEGF / VEGF-R2 autocrine loop, in breast and prostate cancer cells. We have demonstated that, in standard condition, the VEGF / VEGF-R2 loop is redundant in terms of cell survival. However, when cells are treated with Docetaxel, main growth pathways are inhibited: then, the VEGF / VEGF-R2 autocrin,e loop is useful for cell survival. The addition of Bevacizumab to Docetaxel inhibits the autocrine loop by decreasing extracellular VEGF and membrane expression of VEGF-R2, leading to cell proliferation arrest. Then, inthis work, we propose a new explanation for the synergiec effect of Taxane and Bevacizumab on tumor cells. Another approach in the understanding of targeted therapy action is the identification of prognostic and therapeutic targets. In the second part of this work, we have investigated the microRNA expression pattern of 27 stage I lung adenocarcinomas. By screening microRNA expression on microchip, we have highlighted the presence of a prognostic signature, predicting cancer outcome : under expression of mir99a and mir30a, over expression of mir 297 and mir 21. The signature is under validation on a large series of patient. As a conclusion, both parts of this work investigate two aspects of the target concept in oncology, by studying mechanism of synergy between a targeted therapy and chemotherapy, and by searching new targets such as microRNA.