Implication du métabolisme dans l'apoptose et la différenciation des cellules souches cancéreuses de gliome murin

Metabolism implication in cancer stem cells apoptosis and differentiation in a rat glioma model

• Auteur / Autrice : Marie Morfouace
• Direction : François Vallette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie. Biologie. Médecine. Santé
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acide dichloro-acétique

Différenciation cellulaire

Apoptose

Cellules souches tumorales

Gliomes

Résumé

Récemment, la présence de cellules souches cancéreuses (CSC) a été mise en évidence dans les gliomes. Ces cellules, de par leur résistance à l'apoptose, seraient responsables de la résurgence des tumeurs après radio et chimiothérapie. Le but de cette étude a été de rechercher des marqueurs/voies de signalisation ciblant ces cellules souches issues de gliomes chimio-induits chez le rat, via une comparaison avec des cellules souches neurales (NSC) murines. Une analyse protéomique comparative a montré que le métabolisme des CSC était différent de celui des NSC : les CSC ont un métabolisme essentiellement glycolytique. Le dichloroacétate (DCA) est une molécule ciblant ce métabolisme particulier. Nous avons mis en évidence qu'elle était capable de potentialiser l'apoptose induite par l'Etoposide ou les irradiations dans les CSC, mais pas dans les NSC. Cette potentialisation est corrélée avec une surexpression de p53, Foxo3 et de certains de leurs gènes-cibles : Bad, Puma et Noxa, qui sont des protéines pro-apoptotiques à domaine BH3-seul. De plus, le DCA induit la différenciation des CSC mais pas celle des NSC, via la modulation de l'interaction entre PKM2 (enzyme de la glycolyse) et Oct4 (facteur de transcription impliqué dans le maintien de l'état indifférencié). Le DCA pourrait donc être un bon adjuvant aux traitements classiques contre les gliomes.

The so-called cancer stem cells are thought to be involved in some of the basic features of tumors, especially brain tumors. These cells are known to be extremely resistant to apoptosis and may be responsible for the resurgence of tumors after chemo and radio-therapy. We aimed to compare brain cancer stem cells (CSC) versus neural stem cells (NSC) to find some markers/pathways specific of these CSC. We used rat neural stem cells (NSCs) and cancer stem cells (CSCs) in a model of ENU-induced rat brain tumors. A proteomic comparison of these cells demonstrated that a major difference between CSCs and NSCs is due to metabolism: contrary to NSC, CSCs have a glycolytic metabolism. DCA is a drug involved in this particular metabolism. DCA treatment of CSCs led to a decrease in their resistance to apoptosis induced by etoposide and radiation. This decrease is correlated with an increase of p53, Foxo3 and some of their targets: the pro-apoptotic agents Puma, Noxa, and Bad. Moreover, DCA forces CSCs to differentiate, probably by modulating M2PK (glycolysis enzyme) and Oct4 (transcription factor involved in stemness) interaction. To conclude, DCA may improve the efficiency of usual treatments on patients with glioma.