Synthèse et Etude d'Analogues Peptidiques en tant qu'Inhibiteurs de Fusion du VIH

Synthesis and Study of Peptide analogs as HIV Fusion Inhibitors

• Auteur / Autrice : Alice Baron
• Direction : Frédéric Lamaty, Claire Pierra
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance le 15/12/2010
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Jean Martinez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Lamaty, Claire Pierra, Pascal Clayette, Dominique Surleraux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anna Maria Papini, Giang Vo-Thanh

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés macrocycliques

Peptides natriurétiques

Thérapeutique

VIH (virus)

Mots clés libres

Vih

Inhibiteurs de Fusion

D-peptides

Analogues peptidiques

Synthèse peptidique sur phase solide

Micro-ondesCyclisationCyclisation/décrochage Métathèse cyclisante (RCM)

Hiv

Fusion inhibitors

D-peptides

Peptide analogs

Solid phase peptide synthesis

Microwaves

Cyclization

RCM cyclative/cleavage

Résumé

Depuis la découverte du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) au début des années 80, la recherche de nouvelles molécules anti-VIH demeure un challenge important pour la communauté scientifique. Les effets secondaires liés à l'usage d'inhibiteurs de la réplication virale, la découverte des récepteurs et la compréhension du mécanisme d'entrée du virus dans la cellule hôte ont encouragé la recherche sur de nouveaux inhibiteurs ciblant l'entrée virale. A ce jour, l'Enfuvirtide est le seul inhibiteur d'entrée approuvé en tant qu'inhibiteur de fusion. Bien que ce composé soit un antiviral puissant, il présente néanmoins de sérieuses limitations, son mode d'administration (injection sous cutanée deux fois par jour) et l'émergence de résistances, le classent en agent rétroviral de seconde classe. Une approche alternative est la génération de D-peptides inhibiteurs de fusion, résistants aux protéases et prometteurs pour le développement et l'identification d'une nouvelle classe de médicaments anti-VIH. Basée sur cette dernière approche, cette thèse est consacrée à la synthèse et à l'étude d'analogues peptidiques en tant qu'inhibiteurs de fusion du VIH. Tout d'abord, des études de modélisation associées à la synthèse d'analogues peptidiques ont permis de mettre en évidence et de comprendre les caractéristiques essentielles responsables de l'activité des D-peptides. Ensuite, des études de relations structure-activité, à partir de séquences modifiées, ont conduit à l'obtention de nouveaux analogues peptidiques inhibiteurs de fusion actifs. Enfin, dans le but de réduire la nature peptidique et par conséquent d'améliorer les propriétés pharmaceutiques, des macrocycles peptidiques ont été conçus, et une nouvelle stratégie de synthèse de peptides cycliques a été développée.

Since the discovery of the Human Immunodeficiency Virus (HIV) at the beginning of the 1980's, the search for new anti-HIV molecules remains an important challenge for the scientific community. Secondary effects associated with viral replication inhibitors, the discovery of receptors and the understanding of the mechanism of the viral entry makes HIV viral entry one of the most promising target for HIV drug development. To date, Enfurvitide is the only approved entry inhibitor as HIV fusion inhibitor. Although highly effective, Enfurvirtide has several serious limitations including high dosing requirements, the administration by injection, and the emergence of resistant strains. An alternative approach that has shown considerable potential is the generation of new D-peptides HIV fusion inhibitors expected to be resistant to proteolytic degradation and useful for the development and the identification of a new class of anti-HIV drugs with improv ed bioavailability.Based on this approach, the present work is dedicated to the synthesis and the study of peptide analogs as HIV fusion inhibitors. First, modeling studies and the synthesis of peptide analogs were devoted to point out and to understand the key elements responsible for the activity of the reference D-peptides. Then, structure activity relationship studies based on different modifications sequences led to the discovery of active peptide analogues as HIV fusion inhibitors. In another approach, in order to decrease peptide nature and consequently to improve the pharmaceutical properties, reduced cyclic peptides were designed. Finally, a novel strategy for cyclic peptide synthesis was developed.