Modulation des cellules dendritiques et macrophages : implications dans le cancer et l'athérosclérose

Modulation of dendritic cells and macrophages : implication in cancer and atherosclerosis

• Auteur / Autrice : Daniela Lakomy
• Direction : Bernard Bonnotte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 16/12/2010
• Etablissement(s) : Dijon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale E2S Environnements, Santé, STIC (Dijon ; ....-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Lagrost
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Estelle Seilles, Catherine Vergely-Vandriesse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Christine Bene, Jean-François Fonteneau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines de transfert des esters de cholestérol

Protéines inflammatoires des macrophages

Athérosclérose

Toxicologie cellulaire

Cellules dendritiques

Mots clés libres

Cellules dendritiques

Cancer

Macrophages

Athérosclérose

Dentritic cells

Cancer

Macrophages

Atherosclerosis

Résumé

Au cours de ma thèse, j’ai étudié la fonction cytotoxique des cellules dendritiques (DC) de patients cancéreux comparée à celle de sujets sains. Nous avons montré que les DC générées à partir des monocytes du sang périphérique peuvent acquérir des capacités cytotoxiques importantes après activation par des faibles doses de LPS. Le potentiel cytotoxique des DC générées à partir de patients cancéreux est comparable à celui de sujets sains. Nous avons identifié le mécanisme de cytotoxicité qui fait intervenir la production de peroxynitrite. Après avoir tué les cellules tumorales, les DC phagocytent des fragments tumoraux, surexpriment des molécules de costimulation et induisent la prolifération des lymphocytes. Un deuxième axe de recherche au cours de ma thèse a consisté en l’étude des macrophages inflammatoires et de leur implication dans l’athérosclérose. Les macrophages sécrètent la CETP (cholesteryl ester transfert protein), protéine-cible des récepteurs LXR (liver X receptor). Nous avons montré que l’expression de la CETP, en réponse aux agonistes LXR, n’est pas augmentée dans les macrophages inflammatoires. Ceci suggère que les macrophages inflammatoires ne participeraient pas à l’augmentation du pool plasmatique de CETP en cas de traitement par des agonistes LXR.

During my thesis, I studied the cytotoxic function of dendritic cells (DC) from cancer patients and compared it to DC from healthy donors. Our results indicate that human monocyte-derived DC can acquire strong cytotoxic activity toward tumor cells after activation with low dose of LPS. The cytotoxic potential of DC derived from cancer patients was almost the same as the one generated from healthy donors. We identified the tumor cell killing mechanism which involves peroxynitrite release. After killing of cancer cells, DC are capable of engulfing dead tumor cell fragments and overexpress the costimulatory molecules necessary for T cell proliferation. A second study consisted in an analysis of inflammatory macrophages and their significance in atherosclerosis. Macrophages produce CETP (cholesteryl ester transfert protein), a target for LXR (liver X receptor) receptors. Our results show that LXR-mediated induction of CETP expression is lost in inflammatory macrophages. Our study suggests that inflammatory macrophages may not increase the circulating CETP pool on LXR agonist treatment.