Rôle des lipides et du monoxyde d'azote dans la régulation hypothalamique de l'homéostasie glucidique chez le rat : aspects adaptatifs et physiologiques

Role of lipids and nitric oxide in hypothalamic regulation of glucose homeostasis in rats

• Auteur / Autrice : Nicolas Marsollier
• Direction : Christophe Magnan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Métabolisme, énergétique et régulations nutritionnelles
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypothalamus

Monoxyde d'azote

Glucose

Homéostasie

Résumé

Le maintien de l'homéostasie énergétique est défini comme l'état d'équilibre entre les dépenses et les apports/réserves énergétiques. Afin de conserver une balance énergétique stable, il existe des réseaux d'informations qui renseignent le système nerveux central sur notre statut environnemental et nutritionnel. L'hypothalamus est l'une des structures cérébrales qui permet l'intégration de ces signaux, entre autre, par la détection des nutriments et des hormones, grâce à des neurones sensibles aux nutriments, insérés dans des circuits neuronaux régulant l'homéostasie énergétique. Leurs dérèglements peuvent conduire à la survenue de maladies métaboliques, et dans le cadre de cette thèse nous nous intéressons aux effets des lipides dans le contrôle central de l'homéostasie énergétique. Ainsi nous disposons d'un modèle animal permettant de dissocier les effets des lipides centraux, de leurs effets sur les organes périphériques. Nous avons mis en évidence que le monoxyde d'azote (NO) est un médiateur impliqué dans le contrôle nerveux de l'homéostasie glucidique par les lipides. Dans la seconde partie de ce travail, nous nous sommes intéressés aux rôles des lipides lors d'une situation physiologique d'élévation des acides gras plasmatiques (jeûne 24h). Nous avons observé qu'une inhibition de la lipolyse augmente la quantité de nourriture ingérée lors de la reprise alimentaire et module la sensibilité à l'insuline, alors que le rétablissement des lipides circulants au niveau central est suffisant pour restaurer une réponse physiologique. Les mécanismes et acteurs moléculaires centraux mis en évidence pourraient permettre, à terme, l'émergence de nouvelles voies thérapeutiques.

The control of energy homeostasis- determinate as steady-state between energy expenditure and energy intake/stored- is essential in survival of an organism. Therefore several parameters have to be intimately regulated on short and long term period, to maintain energy balance. Homeostasis depends on existence of a whole neural network, informing central nervous System on environmental and nutritional status variations. Hypothalamus is one of cerebral structure that integrates peripheral signals, partly through detection of circulating nutrients, and hormones. There are nutrients sensing neurons inserted in neural circuit of energy homeostasis regulation, and the study of mechanisms involved in nutrient detection, and the outcome of an overload, is decisive in the comprehension of central metabolic disorders onset. In the frame of this work we focus on hypothalamic lipid sensing, and we dispose of an animal model where only brain micro circulation lipids concentration is increased. This allows us to discriminate between peripheral and central effects. In this model, we show that nitric oxide (NO) production is an intermediary of central lipid effects on energy homeostasis. In a second part of this work, we study the role of plasma-elevated lipid concentration in physiological situation of 24hr fasting-induced lipolysis. We observed that a systemic inhibition of lipolysis increases food intake after refeeding and modifies insulin sensitivity, and that restoration of central circulating lipids is sufficient to reverse lipolysis inhibition effects. Descriptions of central mechanisms and molecular actors highlighted could permit, at least, to find new therapeutic targets.