Les progéniteurs endothéliaux et hépatiques : leurs intéractions et leurs potentiels thérapeutiques

Endothelial and hepatic progenitors : interactions and therapeutical potentials

• Auteur / Autrice : Valérie Vanneaux
• Direction : Georges Uzan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Thérapeutiques biotechnologiques
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie et biotechnologie (Paris ; 1997-2014)
• Jury : Président / Présidente : Christine Chomienne-Thomas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Georges Uzan, Christine Chomienne-Thomas, Hélène Gilgenkrantz, Pascale Gaussem, Jérôme Larghero
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Gilgenkrantz, Pascale Gaussem

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sang foetal

Foie

Prolifération cellulaire

Transplantation de cellules souches

Hépatocytes

Cellules endothéliales

Résumé

Les interactions cellulaires sont essentielles au développement et à l'homéostasie du foie. Les hépatocytes, ou les progéniteurs hépatiques, et les cellules sinusoïdales endothéliales hépatiques contribuent réciproquement à leur prolifération et à leur spécification. Afin d'analyser in fine les relations existantes entre progéniteurs hépatiques et cellules endothéliales hépatiques, nous avons tenté d'isoler et de caractériser ces populations au cours du développement embryonnaire du foie. Nous avons montré qu'au cours du développement hépatique chez la souris l'expression du gène de la nestine, protéine du cytosquelette associée à l'état d'immaturité cellulaire, est progressivement restreinte aux parois vasculaires. Chez l'homme au cours du développement hépatique et dans les hépatites fulminantes elle est présente dans des cellules isolées au sein des canaux biliaires. Ainsi, l'expression de la nestine serait potentiellement associée aux progéniteurs hépatiques. Par ailleurs, nous avons exploré le potentiel thérapeutique des progéniteurs hépatiques et endothéliaux et montré l'implication de la voie de signalisation d'HGF/c-met dans la migration et dans la prise de greffe après transplantation d'hépatoblastes humains chez la souris. Quant aux progéniteurs endothéliaux nous avons montré que les conditions standards de cryopréservation de sang de cordon affectent la fréquence d'obtention de colonies de progéniteurs endothéliaux sans altérer d'autres propriétés ou leurs fonctions dans un modèle murin d'ischémie des membres inférieurs. Ces résultats soulignent le potentiel des hépatoblastes et des progéniteurs endothéliaux et permettent d'envisager leur application en clinique.

Cellular interactions are essential for hepatic development and homeostasis. Hepatocytes, their progenitors, and sinusoïdal endothelial hepatic cells contribute reciprocally to their proliferation and specification. In order to study the existing relationships between hepatic progenitors and endothelial cells, we attempted to isolate and further characterize these populations during embryonic hepatic development. We show that during murine fetal development in the liver the expression nestin, an intermediate cytoskeletal filament whose expression is potentially associated to cellular "immaturity" status, is progressively restricted to vascular walls In human hepatic development and in fulminant hepatitis, it is expressed in isolated cells within the biliary duct. Thus, nestin expression is potentially related to hepatic progenitors. Furthermore, we explored therapeutic potential of hepatic and endothelial progenitors and show that HGF/c- met signaling pathway is involved in migration and in engraftment after human hepatoblasts transplantation in mice. Regarding endothelial progenitors we show that standard cryopreservation conditions of cord blood decrease the frequency of endothelial progenitor colonies without affecting other properties or functions in an ischemic hind-limb murin model. These results underline hepatoblasts and endothelial progenitors potential and allow new clinical applications.