Renouvellement des cellules souches : plasticité des progéniteurs germinaux et rôle du gène Fancg dans la fonction des cellules souches hématopoïétiques

Stem cell renewal : germinal progenitor plasticity and role of the Fancg gene in the hematopoietic stem cell functions

• Auteur / Autrice : Vilma Barroca
• Direction : Valérie Quesniaux, Pierre Fouchet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 08/07/2009
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Immunologie et embryologie Moléculaire
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire gamétogenèse, apoptose et génotoxicité
• Jury : Président / Présidente : Daniel Locker
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Fouchet, Daniel Locker, Filippo Rosselli, Dominique Royere, Jean Soulier, Chrystèle Racine, Jean-Paul Louis
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Filippo Rosselli, Dominique Royere

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hématopoïèse

Spermatogenèse

Cellules souches hématopoïétiques

Cellules souches

Mots clés libres

Anémie de Fanconi

Gène Fancg

Fanconi anemia

Fancg gene

Résumé

La préservation d’un stock de cellules souches fonctionnelles est indispensable pour le maintien de nombreux tissus chez l’adulte. Les cellules souches se multiplient pour s’auto-renouveller et entrent en différenciation donnant naissance à des progéniteurs puis à des cellules matures. Récemment, la possibilité pour les progéniteurs de se reprogrammer en cellules souches et de réacquérir un potentiel de régénération à long terme a été suggérée notamment dans le tissu germinal. Ainsi, l’auto-renouvellement et la reprogrammation des progéniteurs pourraient jouer un rôle dans le maintien du pool de cellules souches. Mon travail de thèse portait sur l’étude de ces deux mécanismes de régénération des cellules souches chez la souris. J’ai tout d’abord étudié la reprogrammation des progéniteurs germinaux au cours de la spermatogenèse. Ce travail montre la capacité des progéniteurs germinaux mâles, les spermatogonies différenciées, à modifier leur programme de différenciation et à générer de nouvelles cellules souches germinales après transplantation testiculaire. Les progéniteurs germinaux pourraient ainsi constituer une réserve de « cellules souches potentielles ». Le tissu germinal possède donc une certaine plasticité. La seconde partie de mon travail porte sur l’implication du gène Fancg de l’anémie de Fanconi, voie de réponse aux dommages à l’ADN, dans l’auto-renouvellement et la fonctionnalité des cellules souches hématopoïétiques au cours de l’hématopoïèse. L’intégrité génétique des cellules souches doit en effet être préservée tout au long de la vie de l’individu. Cette étude montre que l’invalidation du gène Fancg perturbe le processus de migration, la quiescence, et la régulation de l’expression de certains gènes clés des fonctions des cellules souches. Ces altérations participent au déficit fonctionnel des cellules souches hématopoïétiques observées dans le modèle murin Fancg-/-.

The long-term maintenance of the stem cell pool is necessary to preserve the functionality of an organ throughout life. Stems cells proliferate in order to selfrenew or to be committed to differentiate to produce progenitors and finally highly specialized cells. Recent reports have suggested that germinal progenitors could reprogram into stem cells and reacquire a potential to regenerate tissue at long-term. Thus, the stem cell selfrenewal process and the reprogramming of progenitors could play a role in the maintenance of the stem cell pool. The project of my thesis focused on those two mechanisms of stem cell regeneration in the mouse model. First, I investigated the reprogramming process of the germinal progenitors during spermatogenesis. Our results show that male germinal progenitors, the differentiating spermatogonia, can change their differentiation program and generate new functional germinal stem cells after testicular transplantation. The germinal progenitors could constitute a pool of potential stem cell, and underscores the plasticity of the germinal lineage. A second part of my project dealt with the involvement of fancg, a gene of the Fanconi anemia DNA damage response pathway, in the selfrenewal and in the functions of the hematopoietic stem cells. The maintenance of the genetic integrity throughout life is particulary important for stem cells in order to safeguard the stem cell pool. Our study show that fancg deficiency induces the impairment of the migration potential and of the quiescence of stem cells, and modifies the expression of several key genes regulating stem cell functions. Those alterations contribute to the functional impairment of the hematopoietic stem cells observed in Fancg-/- mice.