Rôle et régulations de la phosphatase CDC25A dans les hémopathies malignes

Role and regulations of CDC25A phosphatase in leukemic cells

• Auteur / Autrice : Anne Vidal-Fernandez
• Direction : Stéphane Manenti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hémopathies malignes

Kinases dépendantes des cyclines

Cycle cellulaire

Phosphatases

Mots clés libres

Phosphatase CDC25A

Cycle cellulaire

Prolifération

Adhésion

Hémopathies malignes

Oncogènes

PI3-Kinase

Apoptose

Résumé

La phosphatase CDC25A active les complexes CDK/Cycline permettant la progression à travers le cycle cellulaire eucaryote. Cette phosphatase agit lors de la phase G1 et en transition G1/S en activant les complexes CDK2/Cycline E et CDK2/Cycline A, et a aussi été décrite comme un régulateur de la mitose à travers la déphosphorylation du complexe CDK1/Cycline B. De manière importante, CDC25A est retrouvée sur-exprimée dans de nombreux cancers. Cependant, les mécanismes moléculaires conduisant à sa sur-expression ne sont pas encore clairement identifiés. Nous avons recherché l'implication de CDC25A dans la prolifération des cellules de leucémies aiguës myéloïdes (LAM) en réponse à l'adhésion sur une matrice extracellulaire de fibronectine. Nous avons constaté une augmentation de la prolifération de ces cellules, concomitante avec une entrée en phase S accélérée, ainsi qu'avec l'augmentation du niveau d'expression de CDC25A. A l'inverse, la prolifération de cellules hématopoïétiques normales CD34+ est inhibée par leur adhésion sur fibronectine, et le niveau d'expression de CDC25A y est fortement diminué, suggérant que la réponse en terme de prolifération dépendante de l'adhésion est modifiée lors du processus de leucémogénèse. . .

The CDC25A phosphatase activates cyclin-dependent kinase complexes, allowing timely ordered progression throughout the eukaryotic cell cycle. This phosphatase acts during the G1 phase and at the G1/S transition by activating the CDK2/cyclin E and CDK2/cyclin A complexes, and was also described as a mitotic regulator through dephosphorylation of the Cyclin B/CDK1 complex. Importantly, CDC25A is up-regulated in various cancers, and the molecular mechanisms leading to this up-regulation are far from being understood. First, we investigated the implication of CDC25A in adhesion-dependent proliferation of acute myeloid leukemia cells (AML). We observed an increased rate of proliferation of AML cells when adhered to fibronectin, concomitant with accelerated S phase entry and accumulation of CDC25A, in contrast to normal CD34+ cells, in which both CDC25A level and cell proliferation were decreased upon adhesion to fibronectine. Importantly, both CDC25A siRNA and a CDC25s pharmacological inhibitor impaired this adhesion-dependent proliferation. The PI3-Kinase/AKT pathway appears to be a major regulator of CDC25A stability in this system. These data suggest that the adhesion-dependent proliferation properties of hematopoïetic cells may be modified during leukemogenesis. We then investigated the status of CDC25A in other hematological malignancies such as Anaplastic Large Cell Lymphomas (ALCL) expressing the NPM-ALK oncogene, Chronic Myeloid Leukemia induced by the fusion protein BCR-ABL and AML expressing a mutated form of FLT3-receptor : FLT3-ITD. In these three models, CDC25A protein levels are abnormally increased by the presence of theses oncogenes and the PI3-Kinase pathway is also essential for this process. . .