Photo-régulation de nouveaux transporteurs associant les cyclodextrines et les nucléobases comme motifs supramoléculaires : synthèse et étude structurale

Photoregulation of new transporters including cyclodextrins and nucleobases as supramolecular moieties, synthesis and structural study

• Auteur / Autrice : Florian Hamon
• Direction : Christophe Len, Florence Djedaïni-Pilard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale et industrielle
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Poitiers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Azobenzène

Composés d'inclusion

Cyclodextrines

Synthèse organique

Résumé

Les cyclodextrines (CDs) sont des oligosaccharides cycliques capables de complexer des molécules d’intérêt au sein de leur cavité. De nombreuses applications utilisent les cyclodextrines comme agent de solubilisation, d' inclusion ou de protection. Depuis plusieurs décennies, il a également été montré que les dimères de CDs pouvaient présenter des capacités d’inclusion largement supérieures aux monomères constituants. Au cours des travaux de cette thèse, nous avons cherché synthétiser des dérivés de CDs dont la capacité d' inclusion pouvait être regulée par stimuli externes. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'utilisation de radiations lumineuses comme stimulus, par l' intermédiaire de la fonction azobenzène. Ainsi un dérivé de CD monofonctionnalisée par le 4-carboxy-4’-tertbutyl-azobenzène et des dimères de CDs en séries naturelle et méthylées, reliées par le 4,4’-dicarboxyazobenzène ont été préparés. Ces composés se sont montrés capables de photoisomérisation dans différentes proportions. Les capacités de solubilisation envers des principes actifs (taxotère, roxythromycine,etc. ) et d' inclusion ont été évaluées, en particulier par microcalorimétrie ITC, vis-à-vis de dérivés d' adamantane (monomère ou dimère). Les dérivés de CDs, monomères et dimères en série naturelle, ont montré la possibilité de photocontroler leurs propriétés d' inclusion. Une deuxième voie d' obtention de nouvelles structures réside dans l' utilisation de motifs d’interaction supramoléculaires, comme les nucléobases. Des dérivés de CD, en séries naturelle ou méthylées, monofontionnalisées par des nucléobases (Adénine et Thymine) ont été préparés par substitution nucléophile et click chemistry. Ces dérivés ont montré par RMN en milieu apolaire leur capacité à interagir et à former des dimères non-covalents. Les capacités d' inclusion en milieux aqueux ont été évaluées par microcalorimétrie ITC avec succès même si la synergie espérée par formation de dimères supramoléculaires n' a pu être vérifiée. Un dernier projet a consisté à coupler les deux approches de régulation : la photoisomérisation et la formation de dimères non-covalents. Des dérivés de D-azobenzène-nucléobases ont été ainsi été synthétisés et ont montré leur capacité de photoisomérisation, appelant des études complémentaires.

Cyclodextrins (CDs) are cyclic oligosaccharides, caracterized by their ability to include molecules of interests inside their cavity. CDs have been used as solubilizing, inclusion or protection compounds in many applications for more than 30 years. CDs-dimers were shown to exhibit larger inclusion constants than the parents monomers. In the course of this PhD, we synthesized new CDs derivatives, dimers and monomers, which can be regulated by external stimuli. First studied stimuli were light radiations, using photochromic fonction azobenzene. Monofonctionnalized CD by the 4-carboxy-4’-tertbutylazobenzene and dimers of CDs bridged by 4,4’-dicarboxyazobenzene were prepared and were shown to be photoisomerisable in various proportions. Their solubilisation and inclusion properties were evaluated towards drugs (taxotère, roxythromycine,etc. ) and adamantane derivatives (monomers or dimers), used as model compound for microcalorimetry ITC. We demonstrated the possibility to photocontrol the inclusion abilities of these compounds. A second approach used reciprocal recognition abilities of nucleobases (adenine and thymine). CDs (native or methylated) monofonctionnalized by nucleobases (Adenine or Thymine) were prepared by nucleophilic substitution and click chemistry. We observed recognition and formation of non-covalent dimers by NMR in apolar solvent (CDCl3). Inclusion abilities in aqueous solution were successfully evaluated by ITC microcalorimetry, without however showing synergy due to formation of supramolecular dimers. Coupling of the two previous properties, photoisomerisation and supramolecular recognition, was realized in CD-azobenzene-nucleobase (adenine or thymine) compounds. These compounds were shown to be photocontrolable