Étude des réponses lymphocytaires T à l'antigène de mélanome Melan-A/MART-1

T cell responses to Melan-A/MART-1 melanoma antigen

• Auteur / Autrice : Pierre Larrieu
• Direction : Francine Jotereau, Agnès Moreau-Aubry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T

Mélanome

Résumé

La protéine Melan-A exprimée par la majorité des mélanomes contient deux épitopes chevauchants de forte antigénicité restreints HLA-A2. Ces épitopes sont donc souvent ciblés dans les immunothérapies de ce cancer. L’efficacité clinique de ces traitements reste décevante. Au moins deux causes peuvent l’expliquer : l’incapacité de ces approches à induire une présentation croisée des épitopes CD8 par des cellules dendritiques et/ou la non stimulation de réponse CD4 helper. Mon travail de thèse aborde ces questions par la recherche de nouveaux épitopes de Melan-A et par l��étude de la capacité d’un glycociblage à induire la présentation croisée de cet antigène. J’ai montré 1) l’existence, dans la région 51-73 de Melan-A, d’un nouvel epitope CD4 et d’un épitope CD8, 2) l’internalisation de glycoconjugués liés au peptide Melan-A16-40 27L par les récepteurs au mannose et DC-SIGN exprimés à la surface des cellules dendritiques, 3) que cette internalisation induit la présentation croisée par les cellules dendritiques de l’épitope 26-35 et l’expansion de lymphocytes T CD8+ spécifiques de forte avidité. Enfin, j’ai observé la capacité intrinsèque du peptide 16-40 à induire la présentation croisée de l’épitope 26-35 et l’expansion de T CD8 et CD4 spécifiques de Melan-A. La stimulation de PBMC par ce long peptide devrait permettre de caractériser les réponses CD4 spécifiques et de déterminer l’intérêt potentiel en vaccination de ce peptide seul ou conjugué à un système de ciblage aux cellules dendritiques

The Melan-A protein, expressed by a majority of melanoma tumor cells, contains two highly antigenic HLA-A2 restricted epitopes. So, these epitopes are frequently targeted in melanoma immunotherapy. The clinical efficiency of these treatments is still disappointing. At least two major reasons can explain that: the incapacity of these strategies to induce CD8 epitope cross-presentation by dendritic cells and/or the non-stimulation of CD4+ helper T cell responses. My PhD work addressed these questions by looking for new Melan-A epitopes and by studying the ability of a glycotargeting to induce antigen cross-presentation. I demonstrated 1) the presence, in Melan-A 51-73 region, of a novel CD4+ epitope and of a CD8+ epitope, 2) the internalization of glycoclusters conjugated to Melan-A16-40 27L via Mannose Receptor and DC-SIGN expressed on dendritic cells, 3) that this internalization induce the epitope 26-35 cross-presentation by dendritic cells and the expansion of high avidity specific CD8+ T lymphocytes. Finally, I observed the intrinsic capacity of the long peptide Melan-A16-40 to induce epitope 26-35 cross-presentation and the expansion of specific CD4+ and CD8+ T lymphocytes. PBMC stimulation by this long peptide should allow to characterize Melan-A specific CD4+ T cell responses and to determine the potential interest to use this peptide in vaccination, either alone or combined with a system to specifically target dendritic cells