Hypercoagulabilité associée aux anticorps anti-phospholipides : approches descriptives et mécanistiques

Hypercoagulability associated with antiphospholipid antibodies : descrriptive and mechanistic approaches

• Auteur / Autrice : Aurélie Membre
• Direction : Véronique Regnault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire
• Date : Soutenance le 27/02/2008
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Ecole(s) doctorale(s) : BioSE
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INSERM
• Jury : Président / Présidente : Martine Jandrot-Perrus
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Trossaërt, Véronique Regnault, Thomas Lecompte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Delphine Borgel, Philippe de Moerloose

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thrombophilie

Activation plaquettaire

Anticorps antiphospholipide

Mots clés libres

Génération de thrombine

Résistance à la protéine C activée

Anticorps monoclonaux murins

Résumé

L’objectif était d’identifier le ou le(s) mécanismes contribuant à l’hypercoagulabilité associée aux anticorps anti-phospholipides. L’activation plaquettaire induite par les anticorps ainsi que l’interférence des complexes anticorps/antigène avec les réactions dépendantes des phospholipides ont été étudiées. Des anticorps monoclonaux murins dirigés contre la ß2-glycoproteine I et la prothrombine ont été utilisés comme modèle des anticorps anti-phospholipides. Les résultats obtenus montrent que ces anticorps ont un effet anticoagulant qui se traduit par une diminution de la génération de thrombine et un effet procoagulant qui se traduit par une inhibition de l’activité de la protéine C activée. Ces anomalies surviennent indépendamment de l’activation plaquettaire. La résultante globale est une hypercoagulabilité. Une activation plaquettaire, suffisamment intense, augmente la quantité de phospholipides procoagulants et neutralise partiellement l’effet anticoagulant des anticorps anti-phospholipides. Ainsi, l’activation plaquettaire contribue à renforcer l’hypercoagulabilité due à la résistance à la protéine C activée. Les complexes anticorps/antigène interfèrent avec les complexes pro- et anticoagulants au niveau des surfaces plaquettaires. Les avidités respectives de chacun des partenaires étudiés pour les surfaces phospholipidiques participent aux mécanismes conduisant à l'hypercoagulabilité associée aux anticorps anti-phospholipides.

The objective was to identify the mechanisms which contribute to the hypercoagulability associated with anti-phospholipid antibodies. Antibody-mediated platelet activation and interference of antibodies with phospholipid-dependent reactions were investigated. Murine monoclonal antibodies directed against ß2-glycoprotein I and prothrombin were used as model of anti-phospholipid antibodies. An anticoagulant effect, evidenced by impairment of thrombin generation and a procoagulant effect, by inhibition of activated protein C activity were shown. These phenomena occurs independently of platelet activation. The overall result was hypercoagulability. When immune-mediated platelet activation is sufficiently intense, it increases the amount of procoagulant phospholipids and antagonizes partially the anticoagulant effect of anti-phospholipid antibodies. Thus platelet activation contributes to reinforce the hypercoagulability due to activated protein C resistance. The antibody/antigen complexes interfere with pro- and anticoagulant complexes to the platelet surfaces. The avidity of each studied partners for the phospholipid surfaces take part in the mechanisms leading to hypercoagulability associated with antiphospholipid antibodies.