Role of inhibitors of apoptosis proteins in the macrophages

Rôle des inhibitors of apoptosis proteins dans les macrophages

• Auteur / Autrice : Alban Dupoux
• Direction : Éric Solary, Laurence Dubrez-Daloz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Macrophages

Monocytes

Apoptose

Résumé

Les macrophages sont des cellules importantes de la réponse immunitaire. Elles sont capables d’éliminer des pathogènes, de présenter des antigènes et de sécréter de cytokines. Les macrophages sont obtenus par différenciation des monocytes sanguins par action d’agents. Notre équipe s’intéresse aux processus permettant la différenciation des monocytes en macrophages sous l’action du M-CSF. Des résultats préalables ont mis en évidence une activation spécifique des Caspases-3, -8 et -9, une activation transitoire du facteur de transcription NF-kB et une relocalisation de la protéine cIAP1 du noyau vers des structures associées à l’appareil de Golgi (Sordet et al. , 2002, Plenchette et al. , 2004, Rébé et al. , 2007). CIAP1 est un régulateur de la signalisation des récepteurs de la superfamille des TNFR et de l’activation de NF-kB. CIAP1 est une ubiquitine ligase, son premier partenaire identifié est la protéine TRAF2, adaptateur moléculaire de voies de signalisation du TNF. Dans ce travail nous avons identifié un rôle de TRAF2 au cours de la différenciation macrophagique : TRAF2 permet l’activation de NF-kB nécessaire à ce processus. TRAF2 est ensuite dégradé par le système du protéasome. CIAP1, en ubiquitinylant TRAF2, stimule sa dégradation dans une structure associée à l’appareil de Golgi. De plus cIAP1 maintient un niveau faible d’expression de TRAF2 dans les macrophages. Dans ces cellules, la restauration de TRAF2 inhibe la sécrétion de cytokines en réponse à une stimulation CD40L. L’étude des rôles de cIAP1 dans d’autres fonctions des macrophages a montré d’une part que cIAP1 semble contrôler la réponse des cellules à l’IFN-γ : l’IFN-γ induit une relocalisation de cIAP1 dans des structures vésiculaires résistantes au détergent et une inhibition des IAP stimule la sécrétion d’IL-6 en réponse à l’IFN-γ. D’autre part, cIAP1 est un régulateur de la phagocytose, en effet son inhibition spécifique diminue la capacité des macrophages à phagocyter aussi bien des bactéries E. Coli que des corps apoptotiques. Cette activité de cIAP1 pourrait être expliquée par sa capacité d’interaction avec les membres des Rho GTPases : RhoA, Rac1 et Cdc42, régulateurs de l’organisation du cytosquelette et du trafic vésiculaire. Les résultats obtenus au cours de cette thèse ont permis de démontrer l’importance de cIAP1 et de TRAF2 dans la différenciation et les fonctions macrophagiques.

CIAP1 regulates TNFR superfamily receptors signaling and NF-kB activation. CIAP1 is an ubiquitin ligase, its first identified partner is TRAF2, which is a molecular adaptator of TNF signaling pathways. In this work, we identified a role of TRAF2 during macrophage differentiation : it makes NF-kB activation possible. Then TRAF2 is degraded by the protéasome. CIAP1 stimulates TRAF2 degradation in a Golgi apparatus associated structure by ubiquitinylation and it keeps a low expression level of TRAF2 in the macrophages. TRAF2 expression inhibits cytokines secretion after CD40L stimulation of the cells. Studying cIAP1 in other macrophages functions showed that cIAP1 seems to control the cellular response to the IFN-g. IFN-g induces cIAP1 relocalization in vesicular structure. Furthermore IAPs inhibition stimulates IL-6 secretion in response to IFN-g. Otherwise specific inhibition of cIAP1 regulates phagocytosis of E. Coli or apoptotic corpses by macrophages. CIAP1 is able to interact with regulators of the organization of cytoskeleton and vesicular traffic : RhoA, Rac1 and Cdc42. This might explain the cIAP1 involvement in phagocytosis. These results demonstrated cIAP1 and TRAF2 involvement in macrophages differentiation and functions.