Rôle de l'IL-13 et des ligands de PPAR-gamma dans la réponse anti-infectieuse des macrophages murins et des monocytes humains vis-à-vis de Candida Albicans : implication de PPAR-gamma

Role of IL-13 and PPAR-gamma ligands in murine macrophages and human monocytes anti-infectious functions against Candida Albicans involvement of PPAR-gamma

• Auteur / Autrice : Céline Lagane
• Direction : Bernard Pipy, Marie-Denise Linas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunopathologie, oncogénèse et signalisation cellulaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Complexes récepteur-ligand

Récepteurs

Mannose

Thiazolidinediones

Prostaglandines

Candida albicans

Monocytes

Phagocytose

Macrophages

Récepteurs PPAR

Mots clés libres

Candida albicans

Il-13

Prostaglandines

Thiazolidinediones

PPAR-gamma

Récepteur mannose

Résumé

Candida albicans est le champignon pathogène le plus commun chez l'homme. Il est la cause de candidoses gastro-intestinales, infections opportunistes qui touchent essentiellement les patients immunodéprimés. L'induction d'une immunité à médiation cellulaire contre C. Albicans plus particulièrement par les cellules du système immunitaire inné joue un rôle critique dans la défense de l'hôte. Nous avons démontré précédemment in vitro sur des macrophages péritonéaux de souris que les cytokines Th2, et notamment l'IL-13, peuvent activer les fonctions effectrices de ces cellules qui sont impliquées dans la reconnaissance de C. Albicans, sa phagocytose et son élimination. Dans ce cas, le mécanisme impliqué est l'induction du récepteur mannose (RM) via l'activation du récepteur nucléaire PPAR-gamma. Aussi, nous montrons que l'inhibition de la prolifération de C. Albicans par les macrophages peut être également entraînée par des ligands synthétiques de PPAR-gamma. Dans une première étude, nous avons montré in vivo que le traitement de souris immunocompétentes ou immunodéficientes par les ligands PPAR-gamma ou par l'IL-13 favorisent l'élimination d'une candidose digestive induite par administration orale de C. Albicans. L'utilisation de souris immunodéficientes RAG-2-/- nous a permis de mimer les candidoses gravissimes rencontrées chez des patients immunodéprimés. Cette élimination s'accompagne d'un recrutement de macrophages exprimant le RM au site d'infection. Nous avons aussi pu mettre en évidence ex vivo que ces traitements entraînaient, via l'activation de PPAR-gamma, une augmentation de l'expression du RM à la surface des macrophages et des fonctions effectrices qui lui sont associées telles que la phagocytose et la synthèse d'agents oxydants. Dans une seconde étude, nous nous sommes intéressés à la réponse anti-infectieuse de monocytes humains traités par l'IL-13 ou la rosiglitazone vis-à-vis de Candida albicans. Nous avons montré que, comme chez le macrophage murin, ces traitements potentialisent les fonctions anti-infectieuses des monocytes à savoir la phagocytose et la sécrétion d'espèces réactives de l'oxygène via l'activation de PPAR-gamma. . .

Candida albicans is the most frequent opportunistic pathogen identified in immunocompromised patients, where it causes serious gastro-intestinal infections. Induction of cellular immunity against C. Albicans, and more particularly of cells of innate immunity, plays a critical role in host defence. We previously demonstrated in vitro on murine peritoneal macrophages that Th2 cytokines such as IL-13 can activate effective functions of these cells implicated in binding, phagocytosis and elimination of C. Albicans. Mechanism involved is induction of mannose receptor (MR) expression via the activation of the nuclear receptor PPAR-gamma. We showed too that PPAR-gamma synthetic ligands can also promote C. Albicans elimination by macrophages. In a first study, we showed in vivo, on immunocompetent or immunodeficient mice infected by oral route with Candida albicans, that IL-13 or PPAR-gamma ligands promote elimination of gastro-intestinal candidiasis. The use of RAG-2-/- immunodeficient mice allowed us to mimic serious candidiasis developed by immunocompromised patients. This elimination is correlated with a recruitment on the site of infection of macrophages expressing MR. We also showed ex vivo that IL-13 and PPAR-gamma ligands increase MR expression on macrophages and increase associated effective functions such as phagocytosis and reactive oxygen species production. In a second part, we studied anti-candistatic functions of human monocytes treated with IL-13 or rosiglitazone. We showed that, as in murine macrophages, these treatments potentate monocytes effective functions such as phagocytosis and reactive oxygen species production via PPAR-gamma activation. . .