De la mutation structurale aux phénotypes des pathologies animales : vers une approche intégrative des mutations et de leurs conséquences

From structural mutation to human pathologies phenotype : Toward an integrative approach to mutations and their consequences

• Auteur / Autrice : Anne Friedrich
• Direction : Olivier Poch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique quantitative

Bioinformatique

Génotype

Phénotype

Génétique médicale

Maladies héréditaires

Résumé

Le travail présenté dans cette thèse concerne l’étude, par des approches bioinformatiques à haut débit, des relations qui lient le phénotype d’un individu à son génotype, dans le cadre du projet MS2PH (« de la Mutation Structurale aux Phénotypes des Pathologies Humaines »). Nous nous sommes tout d’abord concentrés sur la caractérisation des mutations dans un contexte évolutif et avons développé une stratégie optimale de construction d’alignements multiples de séquences protéiques dédiés aux analyses structurales. Puis, la caractérisation des mutations dans un contexte fonctionnel et structural a été abordée en déployant un serveur Web, MAGOS, réunissant les informations de séquence, structure, fonction et évolution relatives à une protéine d’intérêt. Enfin, nous nous sommes appuyés sur les capacités intégratives de MAGOS, ainsi que sur la puissance de la grille de calcul universitaire Décrypthon (www. Decrypthon. Fr) pour développer MS2PH-db, une banque de données dédiée aux protéines impliquées dans les maladies monogéniques humaines, qui intègre de plus des données « cliniques » (mutations et phénotypes associés). Les règles d’association de base entre séquence, mutations, impacts structuraux et phénotypes cliniques associés sont finalement discutées, en se basant sur l’étude de deux protéines dont la relation génotype/phénotype est en partie élucidée. Ces études ouvrent la voie vers la mise en place d’un système générique de prédiction du lien entre mutation et phénotype clinique.

This thesis work focuses on high throughput applications of bioinformatics methodologies to study genotype/phenotype correlations in the context of the MS2PH project (“from Structural Mutation to Human Pathologies Phenotypes”). In an initial step, we concentrated on the characterization of mutations in an evolutionary context and we have developed an optimal strategy for the construction of multiple alignments of protein sequences dedicated to structural analysis. Next, the characterization of the mutations in a functional and structural context was addressed by the development of MAGOS, a Web server which allows the coupling of the sequence, structural, functional and evolutionary information related to a given protein of interest. Finally, we exploited the integrative capabilities of MAGOS, as well as the power of the Decrypthon computation grid (www. Decrypthon. Fr) to develop MS2PH-db, a database dedicated to proteins involved in human monogenic diseases, which also integrates clinical data (mutations and associated phenotypes). In the final section, the basic associative rules between sequence, mutation, structural impact and clinical phenotypes are discussed, illustrated by the analysis of two well-studied proteins for which the genotype/phenotype correlations are partially elucidated. These studies open up the way to the development of a system dedicated to the prediction of the link between mutations and clinical phenotypes.