Etude des mécanismes de l'activation des cellules dendritiques par les lymphocytes T CD4+ chez l'homme

CD4+ T cell-dependent activation of dendritic cells in human

• Auteur / Autrice : Marianne Lind
• Direction : Claire Hivroz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Techniques de coculture

Superantigènes

Interféron gamma

Interleukine-12

Lymphocytes T

Cellules dendritiques

Résumé

Les cellules dendritiques (DC) sont les sentinelles du système immunitaire. Elles permettent la mise en place rapide d'une réponse adaptative appropriée au type de danger à éliminer. Pour cela, elles doivent recevoir divers signaux d'activation. Cette maturation des DC est induite par des produits d'origine microbienne, ainsi que par des interactions avec d'autres cellules du système immunitaire, telles que les lymphocytes T (LT) CD4+. Nous avons souhaité approfondir l'étude des signaux dépendants de ces LT qui participent à l'activation des DC. Nous avons montré, dans un modèle humain, que l'activation des DC par les LT CD4+ est dépendante de l'antigène et de contacts cellulaires via les molécules CD40L et CD40. De plus, la sécrétion d'IL-12p70 et d'IFN-γ est cruciale pour l'activation des DC. Nous avons ensuite observé qu'en présence de LT CD4+ et d'antigène, les DC initialement arrondies prennent une forme très allongée et deviennent mobiles. Nous avons montré que des chimiokines sécrétées lors d'interactions DC-T antigène-spécifiques induisent un remaniement du cytosquelette des DC qui pourrait expliquer leur acquisition de capacités migratoires. Enfin, nous avons examiné quels étaient les facteurs solubles sécrétés au cours de la présentation antigénique. Nous avons mis en évidence la production de grandes quantités d'IFN-γ et de nombreuses chimiokines, et nous avons montré que ces dernières, en plus de jouer un rôle crucial dans la mobilité des DC, contribuent à leur production d'IL-12. Nos études apportent donc une meilleure compréhension des moyens par lesquels les LT, notamment via les chimiokines, influencent les points clés de la maturation des DC.

Dendritic cells (DCs) are the sentinels of the immune System. They allow the fast induction of appropriate adaptive responses. To do so, immature DCs need to be activated. The maturation of DCs is induced by microbial products and also by interactions of DCs with other cells of the immune System, such as CD4+ T cells. The mechanisms by which CD4+ T cells activate DCs are poorly understood. We thus decided to study CD4+ T cell-dependent signals that contribute to DC activation. We have shown, in a human model, that T cell-dependent DC activation is antigen-specific and depends on cell contacts through the transmembrane molecules CD40L and CD40. Moreover, the secretion of IL-12 and IFN-γ is crucial for the activation of DCs. We then observed that in the presence of CD4+ T cells and antigen, DCs undergo striking morphological changes and become motile. We have shown that chemokines produced during antigen-specific interactions between DCs and T cells induce cytoskeleton remodelling in DCs, which might allow their acquisition of migratory capacities. Finally, we tried to better characterize the soluble factors produced during antigen presentation. We observed that big amounts of IFN-γ and many other cytokines were produced, including chemokines. Interestingly, we showed that chemokines play a role in the production of IL-12 by DCs, in addition to their role in DC mobility. Our study shed some light on the mechanisms by which T cells, particularly via chemokines, influence key steps of DC maturation.