L' intégrine α5β1 : une cible thérapeutique pour les tumeurs cérébrales

Integrin α5β1 : a therapeutical target for cerebral tumors

• Auteur / Autrice : Petr Bartik
• Direction : Monique Dontenwill, Gustav Entlicher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du vivant. Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008) en cotutelle avec Prague

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycosylation

Tumeurs cérébrales

Cancer

Intégrines

Résumé

Les traitements anti-cancéreux conventionnels (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) ne se révèlent pas très efficaces contre certains types de cancers, en particulier contre les tumeurs cérébrales très vascularisées et agressives. C’est pourquoi il faudrait développer rapidement de nouvelles thérapies. Dans notre laboratoire, nous proposons l’intégrine α5β1 comme nouvelle cible potentielle dans le traitement des gliomes malins. L’intégrine α5β1 est impliquée dans de nombreux processus vitaux pour la cellule et est surexprimée pendant la néoangiogenèse et dans certaines tumeurs en particulier les astrocytomes et les glioblastomes. Ainsi les objectifs de notre travail ont consisté en (1) la caractérisation de l’intégrine α5β1 dans deux lignées d’astrocytomes humains, les cellules A172 et U87, et (2) l’exploration des effets du SJ749, un antagoniste non-peptidique spécifique de l’intégrine α5β1, sur la prolifération des cellules A172 et U87. Les résultats obtenus montrent que :(1) les deux lignées cellulaires expriment l’intégrine α5β1. Les cellules A172 expriment de manière prédominante l’intégrine α5β1 alors que les cellules U87 possèdent un panel plus large d’intégrines incluant des récepteurs pour la fibronectine, le collagène et VCAM1. Les cellules U87 expriment environ deux fois plus d’intégrine α5β1 que les cellules A172. L’intégrine α5β1 retrouvée dans les cellules A172 se révèle atypique par son taux de sialylation élevé et elle confère aux cellules des avantages pour leur développement en conditions non-adhérentes. (2) l’antagoniste SJ749 empêche bien l’adhérence des cellules A172 et U87 à la fibronectine mais se révèle moins efficace sur l’inhibition de la prolifération. Les effets du SJ749 sur les deux lignées tumorales sont dépendants du taux d’expression de la sous-unité α5, de la lignée cellulaire et des conditions de croissance. Les informations développées ici apportent des éclairages sur l’optimisation de la recherche de vrais antagonistes de l’intégrine α5β1 qui ne sera plus basée uniquement sur leur capacité à bloquer l’adhérence mais principalement sur celle à inhiber la signalisation intracellulaire mediée par cette intégrine.

It is clear that conventional anti-cancer treatments (surgery, radiotherapy, chemotherapy) are not very efficient against certain types of cancer, particularly against abundantly vascularized, aggressive cerebral tumors. That is why novel targeted therapies are urgently needed. In our laboratory, we proposed α5β1 integrin as a novel promising target in the treatment of malignant gliomas. Alpha5beta1 integrin is implicated in many vital cellular processes and is overexpressed during neoangiogenesis and on certain tumors especially astrocytomas and glioblastomas. Therefore our aims were (1) to characterize α5β1 integrin in two model astrocytoma cell lines, A172 and U87, and (2) to explore the effect of SJ749, specific non-peptidic antagonist of α5β1, on proliferation of A172 and U87 cells. Our results showed that: (1) both cell lines expressed α5β1 integrin. A172 expressed predominantly α5β1 integrin whereas U87 cells had a larger set of integrins including receptors for fibronectin, collagen and VCAM1. U87 cells expressed about two times more α5β1 integrin than A172 cells. Alpha5beta1 integrins presented in A172 cells were atypical with abundant sialylation and conferred a growth advantage under non-adherent conditions. (2) SJ749 blocked effectively the adhesion of A172 and U87 cells on fibronectin but was less efficient in the inhibition of proliferation. The effect of SJ749 on both tumor cells depended on a threshold level of α5 expression, cell types and on growing conditions. The information obtained here will help in a search for new generation antagonists of α5β1 integrins which will block not only adhesion but principally the integrin-mediated signaling.