Nouvelles approches thérapeutiques des maladies à prions

Therapeutic advances on prion diseases

• Auteur / Autrice : Claire Gozalo
• Direction : Jean-Philippe Deslys
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Porphyrines

Chimiothérapie

Infections à prions

Inhibiteurs

Prions (virologie)

Mots clés libres

Héparanes-mimétiques

Résumé

L’objectif de ce projet était de jeter les bases de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des maladies à prions, à travers l’étude de molécules originales appartenant à deux classes de produits décrits aujourd’hui parmi les plus efficaces. Suite aux études d’efficacité réalisées en modèle cellulaire par comparaison avec la molécule de référence, le Pentosane Polysulfate, le CR36 a été sélectionné parmi les héparanes-mimétiques. Les profils très différents d’efficacité et de toxicité observés ensuite entre ces deux molécules dans plusieurs modèles animaux nous ont conduit à étudier leur mécanisme d’action et à proposer différentes hypothèses : leur degré de sulfatation jouerait ainsi un rôle central dans leur différence d'affinité pour la PrP et influerait également sur leur interaction avec les héparanes sulfates endogènes. Les porphyrines sélectionnées, quant à elles, n'ont permis d'obtenir qu'une diminution modérée d'accumulation splénique de PrPres. Leurs propriétés oxydatives ne semblent pas intervenir dans leur activité anti-prion et nos résultats favorisent plutôt l’hypothèse d’une intervention du métal coordinant en terme de structure et de capacité à déstabiliser les agrégats de PrPres.

The purpose of this project was to map out new therapeutical approaches for the treatment of prion diseases through the study of original molecules belonging to two of the most efficient therapeutical classes described to date. Following efficacy studies on cellular models in comparison with Pentosan Polysulfate, the reference molecule, CR36 was selected within the heparan-mimetic class. The very different efficiency and toxicity profiles observed on various animal models led us to investigate on their respective mechanism of action and to propose different hypothesis : a central role in their affinity for PrP and in their interaction with endogenous heparan sulfates would therefore be played by the sulfation degree of these molecules. The selected porphyrins only induced a mild decrease of splenic PrPres after administration to mice. Their oxidative properties were not found to be involved in their anti-prion activity and our results favor the hypothesis of a structural and destabilizing role of the cooordinating metal for PrP aggregates.