Les pyridylsilanes : Des précurseurs réactifs pour les couplages organométalliques et la synthèse en phase solide

Pyridylsilanes : Reactive starting materials for organometallic cross-couplings and solid phase organic synthesis

• Auteur / Autrice : Philippe Pierrat
• Direction : Yves Fort
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie et physicochimie moléculaires
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Henri Poincaré Nancy 1. Faculté des sciences et techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse en phase solide

Pyridine -- Dérivés

Métallation

Résumé

L'objectif de ce travail de thèse consistait à la préparation de pyridylsilanes pour leur utilisation d'une part en couplage organométallique de type Hiyama et d'autre part pour leur immobilisation en phase solide. La synthèse de pyridylsilanes stables a été réalisée via des réactions de métallation régiosélective du cycle pyridinique. Nous avons alors découvert une nouvelle réactivité du t-BuLi vis-à-vis des 3-bromopyridines : une quantité stoechiométrique de ce réactif permet une réaction d'ortholithiation sélective en position C-4. Dans le but de mieux comprendre cette sélectivité particulière, nous avons réalisé une étude RMN à basse température du mélange de la 2-chloro-5-bromopyridine en présence de n-BuLi ou de t-BuLi. Cette étude nous a permis de mettre en évidence la formation d'un carbanion pyridinique lors du processus d'échange brome-lithium, espèces encore jamais observée en série pyridinique à notre connaissance. Certaines chloro-(triméthylsilyl)-pyridines se sont montrés très réactives dans le couplage organométallique de Hiyama, conduisant aux produits de couplage avec de très bons rendements et dans des conditions très douces. Nous avons également réalisé l'immobilisation de la 2-chloro-5-bromopyridine en phase solide via un bras espaceur silylé en position C-4 en utilisant la réaction d'ortholithiation décrite précédemment. Des modifications fonctionnelles ont ensuite été réalisées sur ce substrat immobilisé par des réactions de métallation et couplages organométalliques.

The aim of this work was to study the reactivity of pyridylsilanes in organometallic cross-couplings and their use as scaffolds for heterocyclic synthesis on solid phase. Pyridylsilanes syntheses have been achieved by regioselective metallation reactions of the pyridine ring. An unprecedented t-BuLi reactivity toward bromopyridines has been discovered since a stoichiometric amount of this base led to the clean ortholithiation on the C-4 position. In order to examine the mechanism of this new selectivity, we have performed low- temperature NMR measurements on mixtures of n-BuLi or t-BuLi with 2-chloro-5-bromopyridine. We have demonstrated for the first time the formation of a pyridinic carbanion during a bromine-lithium exchange. The incorporation of chloro-, fluoro- or methoxy substituents on the pyridine ring of pyridyl-trimethylsilanes allowed to perform efficient Hiyama cross-couplings with various (het)aryl halides. The reactions proceeded smoothly at room-temperature leading to the corresponding functional bis(het)aryl in fair to excellent yields. 2-Chloro-5-bromo-pyridine has been immobilized on a Merrifield resin via the selective introduction of a traceless silicon linker at the C-4 position using our new t-BuLi induced ortholithiation reaction. A useful heterocyclic scaffold was thus obtained and submitted successfully to selective reactions with polar and transition organometallic reagents opening a new access to pyridine-based libraries of synthons and chromophores.