Recherche Avancée

Thèse soutenue

Mécanisme d'action de deux cofacteurs transcriptionnels, SHP et RIP140 : rôle dans la signalisation androgénique

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Auteur / Autrice : Sophie Carascossa
Direction : Jean-Claude Nicolas
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire. Endocrinologie
Date : Soutenance en 2005
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

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Les androgènes sont responsables de la différenciation, du développement et du maintien des caractères sexuels secondaires mâles. La fonction biologique de ces hormones est relayée par leur fixation au récepteur des androgènes (AR), un facteur de transcription appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires (RNs). Son activité est régulée par des protéines appelées cofacteurs transcriptionnels, qui peuvent être activateurs ou inhibiteurs, et qui participent au contrôle de la transcription en remodelant la chromatine, de façon à favoriser ou défavoriser l'accès de la machinerie transcriptionnelle de base vers les gènes cibles. L'ensemble du travail présenté dans cette thèse a pour objectif de permettre une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la régulation de l'acitivité du AR, à travers l'étude du mécanisme d'action de deux corépresseurs atypiques capables d'interagir avec le récepteur lié à un agoniste, les protéines SHP (short heterodimer partner) et RIP140 (receptor interacting protein of 140 kDa). SHP, un composant essentiel de la cascade qui contrôle la conversion du cholestérol en acides biliaires au niveau du foie, est une protéine capable d'inhiber l'activité transcriptionnelle de nombreux récepteurs nucléaires. Dans une première étude, nous avons précisé les mécanismes moléculaires impliqués dans cette répression, en démontrant que SHP exerçait au moins en partie son effet inhibiteur sur l'activité du AR en recrutant des protéines HDACs. Parallèlement à ce travail, nous nous sommes attachés à étudier le rôle de RIP140, corépresseur fortement impliqué dans la fertilité et l'homéostasie énergétique, dans la signalisation androgénique. Dans cette deuxième étude, nous avons démontré que RIP140 était un corépresseur du récepteur des androgènes, capable d'affecter son activité via différents mécanismes (recrutement des HDACs, compétition avec les coactivateurs. . . ). Enfin, dans une dernière étude, nous apportons de nouvelles données pour expliquer les mécanismes responsables de l'inhibition transcriptionnelle par RIP140, en mettant en évidence l'implication de la sumoylation dans le pouvoir répresseur de la protéine.