Etude du déterminisme génétique de la schizophrenie

Study of the genetic determinism of schizophrenia

• Auteur / Autrice : Hélène Jacquet-Delmulle
• Direction : Dominique Campion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Biologie et génétique moléculaires
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles du métabolisme des acides aminés

Troubles affectifs

Troubles bipolaires

Délétion chromosomique

Schizophrénie

Chromosome 22 -- Aberrations chromosomiques

Résumé

La schizophrénie est une psychose grave de l'adulte jeune qui est préoccupante en terme de santé publique puisqu'elle atteint près de 1% de la population générale. Dans la mesure où la schizophrénie recouvre une grande hétérogénéité clinique et un déterminisme multifactoriel, il a été difficile, jusqu'à ce jour, d'identifier un facteur de risque pour la maladie. L'observation d'une fréquence accrue de traits schizophrènes chez des patients 22q11DS, porteurs d'une délétion hétérozygote de la région 22q11, et d'une incidence élevée de la délétion chez des patients schizophrènes nous a conduit à rechercher des remaniements de la région 22q11 chez des patients schizophrènes. Un criblage exhaustif de cette région par QMPSF chez 63 patients schizophrènes DSMIII et 68 sujets témoins nous a permis de mettre en évidence une délétion hétérozygote sélective du gène PRODH chez deux apparentés schizophrènes. Le gène PRODH code une proline deshydrogenase impliquée dans la première étape de la conversion de la proline en glutamate. Le dosage de la prolinémie chez les patients a révélé une élévation modérée du taux de proline sanguin. Par la suite, le séquençage du gène chez les individus sans remaniements nous a permis d'identifier des mutations faux-sens hétérozygotes chez des patients, associées à des hyperprolinémies modérées. De façon très intéressante, nous avons retrouvé la même délétion et mutation faux-sens de PRODH, mais cette fois ci à l'état homozygote, chez des enfants souffrant d'une forme sévère hyperprolinémie de type I associée à des manifestations neurologiques (retard mental et épilepsie). Pour déterminer l'implication de l'hyperprolinémie dans les psychoses appartenant au spectre de la schizophrénie, nous avons entrepris une étude cas-témoin (incluant 320 patients et 114 témoins), basée sur des critères de diagnostic DSMIIIR permettant la distinction entre les patients schizophrènes, les patients présentant un trouble schizoaffectif et ceux présentant un trouble bipolaire. Cette étude nous a permis de mettre en évidence, d'une part, une association entre l'hyperprolinémie et les troubles schizoaffectifs, et d'autre part, d'associer 5 variations rares de PRODH à l'hyperprolinémie. Nos travaux montrent que l'hyperprolinémie sévère peut conduire à un retard mental souvent associé à une épilepsie, et que l'hyperprolinémie plus modérée semble constituer un facteur de risque pour certaines formes de psychoses.

Schizophrenia is a psychotic disorder of the young adult, which is a major proplem for public health because of its prevalence of 1% in the general population. Because schizophrenia presents a clinical heterogeneity and a multifactorial determinism, it is difficult to identify a risk factor for this disease. The comorbidity between schizophrenia and the 22q11 deletion syndrome (22q11DS) suggested a putative rearrangement of the 22q11 region in schizophrenic patients. Screening for genomic rearrangements of 23 genes within or at the boundaries of the deletion 22q11 in 63 unrelated schizophrenic patients DSMIII and 68 controls, using QMPSF, led us to identify, in a family including two schizophrenic subjects, a selective heterozygous deletion of the entire PRODH gene. PRODH gene encodes a proline dehydrogenase enzyme, which is involved in the first step of the conversion of proline to glutamate. The measure of prolinemia in the two patients revealed a moderate elevated plasma proline level. We then detected, by sequencing, in a subset of schizophrenic patients, without rearrangements, several heterozygous PRODH missense mutations, which were also associated with increased plasma proline levels. Interestingly, we subsequently found the same PRODH deletion or missense mutations, at the homozygous state, in children suffering from a severe form of type I hyperprolinemia associated with neurological manifestations (mental retardation and seizure). To determine the involvement of hyperprolinemia disorders in psychotic disease including in the schizophrenic spectrum, we conducted a case-control study (including 320 patients with 114 controls), based on DSMIIIR criteria to distinguish schizophrenic patients, patients with a schizoaffective disorder and patients with a bipolar disorder. We found that hyperprolinemia was a risk factor for schizoaffective disorder and that five rare PRODH alterations were associated with hyperprolinemia. Altogether these results show that the severe form of type I hyperprolinemia results into mental retardation whereas the moderate form may constitute a risk factor for certain forms of psychosis.