Métabolisme des sphingolipides chez Plasmodium falciparum, agent du paludisme : Incidence chimiothérapeutique

Sphingolipid metabolism of Plasmodium falciparum, the malarial agent : chemotherapeutique incidence

• Auteur / Autrice : Mehdi Labaied
• Direction : Joseph Schrevel, Philippe Grellier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Paris, Muséum national d'histoire naturelle
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la nature et de l'Homme - Évolution et écologie (Paris)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Levade
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Melnyk, Philippe Loiseau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiothérapie

Plasmodium falciparum

Métabolisme

Sphingolipides

Résumé

Plusieurs voies du métabolisme des sphingolipides ont été décrites chez Plasmodium falciparum, agent du paludisme, lors de son développement intraérythrocytaire : voie de synthèse de novo du céramide (Cer), voies de synthèse des glycosphingolipides et de la sphingomyéline (SM), et la voie d'hydrolyse de la SM. Ce métabolisme paraît être impliqué dans des processus fondamentaux pour le développement parasitaire. Nous avons réalisé une étude structure-activité d'analogues de Cer et de SM potentiellement inhibiteurs du développement de P. Falciparum. Les analogues de Cer possédant une liaison méthylène liant l'azote de la structure sphingosyle à une chaine de 12-14 carbones sont les plus actifs avec des CI50 de 17-30 nM. Les activités SM synthase et sphingomyélinase (SMase) du parasite ne semblent pas être la cible de ces analogues. Les analogues de SM de type R-sphingosyl-phosphorylcholine inhibent également le développement parasitaire avec une CI50 de 0,3 æM pour le meilleur (analogue en liaison thiourée). Ces inhibiteurs semblent agir en inhibant l'activité SMase du parasite. Parallèlement, une approche bioinformatique nous a permis de caractériser le gène putatif de la SMase de P. Falciparum. Au-delà de leur potentiel chimio-thérapeutique, ces analogues constituent des outils pour explorer le rôle du métabolisme des sphingolipides, et son importance chez P. Falciparum

Several sphingolipid pathways were described in Plasmodium falciparum, the malaria agent, during its intraerythrocytic stages : ceramide (Cer) de novo synthesis, glycosphingolipid and sphingomyelin (SM) synthesis, and SM hydrolysis. Metabolism of sphingolipids appears to be involved in fundamental processes for the parasite development. We realized a study of structure-activity relationships of Cer and SM analogues on the inhibition of the P. Falciparum intraerythrocytic development. Among the Cer analogues tested, those presenting a methylene linkage between the amino group of sphingosyl skeleton and a 12-14 carbon chain, exhibit the best inhibitory activity with IC50s of 17-30 nM. Parasite SM synthase and sphingomyelinase (SMase) do not seem to be the target of these analogues. SM analogues of R-sphingosylphosphorylcholine type also inhibit the parasite development with IC50 of 0. 3 æm for the best (analogue with a thiourea linkage). These inhibitors seem to act by inhibiting the parasite SMase. In parallel, we characterized the putative gene of the P. Falciparum SMase. Beyond their chemotherapeutic potential, these analogues constitute useful tools to explore the role(s) of sphingolipid metabolism and its importance for P. Falciparum