Rôle des ultraviolets dans la carcinogenèse cutanée

• Auteur / Autrice : Sophie Doumer Queille
• Direction : Leela Daya-Grosjean
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogenèse
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Jury : Président / Présidente : Jean Feunteun
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Leela Daya-Grosjean, Jean Feunteun, Bernard Salles, Thierry Soussi, Nicole Basset-Seguin, Alain Sarasin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard Salles, Thierry Soussi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs cutanées

Facteur de transcription TFIIH

Peau -- Cancer

Cancer -- Prévention

Rayonnement ultraviolet

Dermatoses

Résumé

On connait depuis longtemps le rôle étiologique des rayonnements ultraviolets (UV) dans l'apparition des cancers de la peau. Cependant, le lien moléculaire entre les lésions induites par les UV sur l'ADN et l'induction des carcinomes cutanés n'est apparu que récemment, en partie grâce à l'analyse des altérations du gène p53 dans les cancers cutanés. Nous avons approfondi ces données par la recherche des mutations p53 dans les tumeurs cutanées induites chez le modèle murin de la souris « hairless » par un simulateur solaire d'UVB+UVA ainsi que dans les tumeurs cutanées de patients transplantés rénaux immunodéprimés qui présentent une forte prédisposition au développement des cancers cutanés. Les mutations du gène p53 sont fréquentes dans les carcinomes cutanés murins (52%) et la majorité sont spécifiques des UV avec un spectre de mutations similaire à celui décrit dans les carcinomes cutanés murins induits par les UVB. Ce résultat indique que les lésions induites par les UVB ont un rôle majeur dans l'induction des mutations p53 dans les carcinomes cutanés murins alors que les lésions induites par les UV A semblent avoir un rôle mineur dans ce phénomène. Le rôle important des UV dans la carcinogenèse cutanée de patients transplantés est démontré par le fort taux de mutations p53 spécifique des UV. Le polymorphisme au codon 72 du gène p53 ne semble pas prédisposer au développement de cancers cutanés chez les patients transplantés. Nous avons étudié les mutations PTCH dans les tumeurs cutanées de patients XP, une maladie génétique caractérisée par une forte prédisposition aux cancers cutanés et une hypersensibilité aux UV. Les mutations PTCH sont plus fréquentes dans les carcinomes basocellulaires (BCC) de XP (73%) que dans les BCC sporadiques et la majorité sont spécifiques des UV. Ces résultats indiquent que les altérations du gène PTCH sont impliquées dans le développement des BCC et que les UV jouent un rôle important dans l'étiologie de cette tumeur. Afin de mieux comprendre les relations entre la réparation, la transcription et la différence dans la prédisposition aux cancers des patients hypersensibles aux UV (XP, TTD et CS), nous avons analysé l'apoptose et la récupération de la synthèse d'ARN après irradiation aux UV dans leurs fibroblastes. Seuls les patients XP présentent une forte prédisposition au développement de cancers cutanés. Nous avons montré que les fibroblastes déficients dans la réparation préférentielle du brin transcrit sont plus sensibles à l'apoptose induite par les UV que ceux compétents, confirmant que c'est le blocage de l'ARN polymérase II sur la lésion UV non réparée qui induit l'apoptose. Les fibroblastes XP ne sont pas déficients dans l'apoptose induite par les UV comparé aux fibroblastes normaux. Ce résultat indique qu'il n'existe pas de déficience de l'apoptose induite par les UV dans les fibroblastes issus de patients XP qui aurait pu expliquer leur prédisposition aux cancers cutanés. L'analyse de l'apoptose induite par les UV dans les fibroblastes XPD et TTD/XPD qui présentent des mutations différentes sur le gène XPD montre que la localisation des mutations sur la protéine XPD influence la réponse apoptogène induite par les UV.