Effets d'un traitement immunosuppresseur sur la fonction mitochondriale et le phenotype contractile et metabolique du muscle strie

• Auteur / Autrice : Hervé Sanchez
• Direction : Jean Lonsdorfer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Strasbourg 1

Résumé

Afin de mieux comprendre les mecanismes physiopathologiques de l'incapacite a l'effort des insuffisants cardiaques (ics), ainsi que la persistance de ce handicap chez les transplantes cardiaques (tcs), nous avons caracterise pour la premiere fois la capacite oxydative in situ du muscle squelettique et sa regulation chez des patients ics evolues, ainsi que chez des sujets sains volontaires sedentaires et actifs. D'autre part, nous avons determine chez le rat l'influence du traitement immunosuppresseur prolonge par la cyclosporine (csa) sur la fonction des muscles stries, tant au niveau de la regulation de la fonction mitochondriale, qu'au niveau des proprietes metaboliques et contractiles. Alors que la capacite oxydative maximale du vaste externe des sujets actifs est superieure a celle des sedentaires et des ics, nous avons montre que de facon surprenante, les proprietes mitochondriales intrinseques des ics sont similaires a celles des sedentaires, remettant en cause l'hypothese selon laquelle le contenu des muscles en mitochondries expliquerait les faibles capacites a l'effort de ces patients. Nous avons montre que le traitement chronique par une formulation de csa affecte profondement les capacites oxydatives des muscles stries, et notamment les regulations mitochondriales du myocarde. Ces effets ne sont pas dus specifiquement a la csa qui affecte seulement le muscle glycolytique, mais a l'excipient de cette molecule, dont le principal composant, le cremophor el est toxique. L'analyse des cibles mitochondriales de l'excipient revele que les complexes i et iv de la chaine respiratoire sont alteres. Seul le muscle lent oxydatif subit des modifications phenotypiques imputables uniquement a la csa et impliquant la voie calcineurine-nfat : la transition des chaines lourdes de la myosine, des pompes a calcium du reticulum sarcoplasmique et des enzymes du metabolisme energetique aboutit a un phenotype rapide oxydatif. L'ensemble de ces resultats pourrait en partie expliquer la limitation a l'effort des tcs.