Etude de la phosphorylation endogene des recepteurs gaba de type a en condition normale et epileptique

par FREDERIC MINIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales. Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Marie-Jo Besson.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'acide -aminobutyrique (gaba) est le neurotransmetteur inhibiteur principal du systeme nerveux central. La phosphorylation endogene (pe) des recepteurs au gaba a (gaba a-r) assure le maintien des courants gabaergiques dans les neurones. Ce mecanisme s'effectue essentiellement sur la sous-unite 1 du recepteur. Dans les epilepsies partielles, un dysfonctionnement transitoire du systeme gabaergique est suggere. Aucune anomalie structurale des gaba a-r ne permet d'expliquer l'alteration fonctionnelle observee lors des crises partielles. L'imagerie medicale montre une diminution de la consommation de glucose au niveau de la zone epileptogene, corrigee par des agonistes du gaba, suggerant une correlation in vivo entre le metabolisme cerebral et les gaba a-r. Notre etude a permis, a partir de recepteur purifie, de confirmer et de mieux caracteriser la pe des gaba a-r et d'en identifier la proteine kinase. Cette enzyme, la glyceraldehyde de 3-phosphate deshydrogenase (gapdh) est copurifiee avec le recepteur. Sur des preparations membranaires de cortex cerebral, des cinetiques de pe montrent que ce mecanisme qui presente une grande specificite ainsi qu'une haute affinite pour la sous-unite 1 du gaba a-r, est plus rapide qu'avec le recepteur purifie. Une dephosphorylation des gaba a-r a lieu quel que soit le cation present dans le milieu. Ces resultats suggerent l'existence d'une phosphatase contrecarrant la pe du recepteur, independante du calcium et liee a la membrane. Ce systeme in vitro a ete applique a l'etude de la zone epileptogene prelevee chez des patients souffrant d'epilepsie partielle pharmacoresistante et ayant beneficie d'une cortectomie selective. Nous avons egalement recherche une mutation germinale sur le gene de la gapdh chez ces patients. Au niveau de la zone epileptogene, aucun deficit de la sous-unite 1 n'est observe, alors qu'une diminution importante de la pe est constatee chez ces patients ; celle-ci ne resulte pas d'une anomalie genetique de la gapdh.


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  • Détails : 175 p.
  • Annexes : 316 ref.

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  • Cote : PMC RT P6 2000
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