Etude de medicaments anticancereux par resonance magnetique nucleaire 3 1p, 1 9f, 1 3c et 1h : stabilite et metabolisme de l'isophosphoramide moutarde et du glufosfamide, agents phosphores ; toxicite et metabolisme du 5-fluorouracile et de la capecitabine, medicaments fluores

• Auteur / Autrice : STEPHANE BREIL
• Direction : Myriam Martino
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

L'objet de la premiere partie de cette these est d'etudier la stabilite d'un medicament antitumoral, l'isophosphoramide moutarde (ipm) et le metabolisme d'une de ses prodrogues, le glufosfamide (gluif). Ce medicament qui n'est pas encore commercialise est en etude clinique depuis septembre 1996. Le gluif permet de liberer au niveau de la tumeur l'agent alkylant phosphore, l'isophosphoramide moutarde (ipm). En effet, l'agent cytotoxique ipm est greffe sur une molecule de glucose pour permettre une penetration accrue a l'interieur des cellules tumorales, donc une plus grande specificite puisque ces cellules presentent une forte consommation en glucose. Deux types d'approches seront abordees. Tout d'abord une approche chimique ou nous etudierons la stabilite chimique de l'ipm a differents ph et temperatures afin d'atteindre les mecanismes d'hydrolyse acide et basique de ce compose. Deuxieme approche, une approche metabolique. Le metabolisme du gluif sera etudie chez l'homme a partir de l'analyse rmn 3 1p de fluides biologiques (urine et plasma). Les deuxieme et troisieme parties sont consacrees a l'etude de medicaments anticancereux fluores. Des travaux effectues prealablement au laboratoire ont montre que le 5-fluorouracile (5-fu), medicament anticancereux majeur utilise frequemment dans le traitement du cancer du colon, pouvait induire une cardiotoxicite chez certains malades. Cette cardiotoxicite est en partie due a la degradation du 5-fu en solution aqueuse dans les ampoules commerciales. Nous comparerons dans cette etude la cardiotoxicite d'une nouvelle presentation de 5-fu qui est un lyophilisat (la mise en solution se faisant juste avant l'administration au patient) a celle des ampoules commerciales. Nous cloturerons ce travail par l'etude du metabolisme (hepatique et systemique) d'une prodrogue du 5-fu active oralement, la capecitabine. Nous avons verifie que la metabolisation de cette molecule ne menait pas a des agents cardiotoxiques.