Recherche Avancée

Thèse soutenue

Infection de monocytes humains par Coxiella burnetii : modulation par cytokines

FR
Auteur / Autrice : Jérôme Dellacasagrande
Direction : Jean-Louis Mège
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine. Maladies transmissibles et pathologies tropicales
Date : Soutenance en 1999
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Résumé

FR

Coxiella burnetii, l'agent pathogène responsable chez l'homme de la fièvre Q, est une bactérie intracellulaire stricte qui réside dans les monocytes/macrophages. Ces cellules sont douées de puissantes capacités microbicides qui leur confèrent un rôle essentiel dans la lutte anti-bactérienne. Ainsi, paradoxalement, C. Burnetii a pour cible les cellules destinées à la détruire. L'état d'activation des monocytes/macrophages, et par conséquent leur potentiel bactéricide, est contrôlé par les cytokines. Nous avons étudié l'effet des cytokines sur la survie de C. Burnetii dans les monocytes/macrophages humains. Nous avons identifié un déficit de bactéricidie des monocytes de patients atteints d'endocardite à C. Burnetii tandis que les monocytes de sujets sains éliminent rapidement la bactérie. Ce déficit n'est pas dû à un défaut général des fonctions microbicides des monocytes puisqu'il n'affecte que la réponse dirigée contre C. Bumetii. Il est lié à la surproduction de Tumor Necrosis Factor (TNF) par les monocytes des sujets atteints d'endocardite à C. Burnetii. Dans un modèle d'infection de monocytes de la lignée THP1, nous avons étudié les signaux nécessaires à la production de TNF. En réponse à C. Burnetii, l'ARN messager codant le TNF est détecté de façon précoce et transitoire. L'utilisation d'anticorps ou de peptides bloquant l'activité de l'intégrine αvβ3, le récepteur cellulaire de C. Burnetii, inhibe cette synthèse de TNF. Le lipopolysaccharide (LPS) bactérien stimule, lui, la production de TNF de la même manière que la bactérie. Notre hypothèse est que la production de TNF par les monocytes THP1 en réponse à C. Burnetii se déroule en deux étapes : la bactérie se fixe d'abord au monocyte via l'intégrine αvβ3, ce qui permet ensuite au LPS d'induire un fort signal de production de TNF. Le mode de vie intracellulaire à pH acide de C. Burnetii est vraisemblablement responsable de la faible efficacité de l'antibiothérapie dans le traitement de la fièvre Q chronique. L'activation des fonctions microbicides des monocytes/macrophages par les cytokines pourrait constituer un traitement complémentaire. L'interféron gamma (IFNγ) est connu pour être la principale cytokine activatrice des monocytes/macrophages. Dans le cas particulier de la fièvre Q, il a été montré que les lymphocytes· des malades présentent un déficit de production d'IFNγ en réponse à C. Burnetii. Nous avons évalué l'effet de l'IFNγ sur des monocytes THP1 préalablement infectés par C. Burnetii. L'IFNγ diminue la viabilité bactérienne et induit la mort par apoptose des cellules infectées. Le mécanisme. D'action de l'IFNγ est indépendant de la production des dérivés actifs de l'oxygène et de l'interleukine-1. Par contre, le TNF joue un rôle majeur dans l'apoptose induite par l'IFNγ. La mort par apoptose des cellules infectées par une bactérie intracellulaire stricte est probablement le·moyen le mieux approprié pour éliminer une telle bactérie. Enfin, nous avons montré que l'infection des monocytes par C. Burnetii diminue leur capacité de migration transendothéliale. Un tel résultat n'ayant jamais été décrit, les conséquences physiopathologiques qu'il implique restent à déterminer.