Dystrophie myotonique de steinert : du developpement foetal humain a un modele transgenique murin - mecanismes et consequences de l'instabilite des trinucleotides ctg repetes

• Auteur / Autrice : ANNE-SOPHIE LIA
• Direction : Claudine Junien
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

La dystrophie myotonique de steinert (dm), maladie autosomique dominante, est la dystrophie musculaire la plus frequente de l'adulte. Une aggravation et une precocite des symptomes au cours des generations successives est observee (phenomene d'anticipation). Le defaut moleculaire correspond a l'amplification d'un trinucleotide repete ctg localise dans la partie 3' non traduite du gene dmpk, codant une serine-threonine kinase. Cette these a pour objectif la comprehension des mecanismes et des consequences de l'instabilite des repetitions ctg dans la dm. Dans une premiere partie, nous avons etudie differents genes, tout au long du developpement foetal humain. Le gene dmpk, dont l'etude de la methylation et des formes d'epissage n'a pas permis de mettre en evidence de differences entre les foetus dm et temoins, semble avoir son niveau d'arn diminue dans le coeur et le muscle de foetus dm par rapport aux temoins. Par contre, le gene dmahp, localise en 3' des repetitions, ne semble pas avoir son taux d'arn modifie. Nous avons egalement montre que l'expression des chaines lourdes de myosine embryonnaire, absente chez les temoins nouveau-nes, persiste chez les dm, expliquant le retard de maturation musculaire observe chez les nouveau-nes dm atteints tres severement. La deuxieme partie presente notre modele de souris transgeniques, realise dans le but de reproduire l'instabilite des ctg repetes et d'obtenir un phenotype dm. Les transgenes, utilises contiennent de larges fragments d'adn genomique (45 kb) avec le gene dmpk, les genes voisins 59 et dmahp et differentes repetitions : 20 (allele normal), 55 et 300 ctg (alleles mutes). Nous avons observe une instabilite intergenerationnelle et somatique dans les souris contenant 55 et 300 ctg, mimant relativement bien ce qui est observe chez l'homme. Notre modele semble donc un tres bon outil pour analyser l'instabilite. Nous recherchons actuellement si l'instabilite observee dans nos modeles s'accompagne d'un phenotype.