Le récepteur alpha de l'acide rétinoique : résidus déterminants du site de liaison et rôle dans le mécanisme d'activation

par Sandrine Mailfait

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Bernard Sablonnière.

Soutenue en 1998

à Lille 1 .


  • Résumé

    L'acide tout-trans retinoique, principal derive actif de la vitamine a, presente des activites pleiotropiques comme l'inhibition de la proliferation cellulaire, l'induction de la differenciation cellulaire ou la regulation de l'apoptose. Il est donc utilise dans le traitement de certaines affections cutanees ou de certains cancers. L'activite des retinoides est controlee par des recepteurs nucleaires, rars et rxrs (, et ), qui regulent l'activation transcriptionnelle de genes cibles specifiques. Le developpement de nouveaux retinoides a permis d'aboutir a la synthese d'agonistes et d'antagonistes specifiques et selectifs des differentes classes de rars et des rxrs avec des applications therapeutiques mieux definies. La cristallographie du domaine de liaison au ligand de rar a permis de mettre en evidence la conformation et les acides amines de la poche de liaison de l'acide retinoique. Nous avons principalement cible notre etude sur les trois residus de tyrosine du domaine de liaison au ligand de rar et notamment sur le role determinant de la tyrosine 277. Nous avons note une inactivation dose dependante de la liaison rar-#3ht-ra apres traitement du recepteur au tetranitromethane, reactif specifique des tyrosines. Grace au couplage hplc-spectrometrie de masse, nous avons observe une protection par l'acide retinoique contre la nitration de la tyrosine 277. La mutation de ce residu par une alanine engendre une diminution de l'affinite de liaison de l'acide retinoique et de ligands synthetiques et reduit considerablement l'activite transactivatrice du recepteur. D'autres residus d'acides amines de la poche de liaison au ligand de rar ont egalement ete etudies. Les mutants obtenus ont des affinites de liaison et des activites de transactivation differentielles selon le ligand utilise. Ces acides amines semblent donc impliques dans le mecanisme d'activation agoniste et antagoniste de rar.

  • Titre traduit

    Critical role of aminoacid residues in the ligand-binding and transactivating properties of retinoic acid receptor alpha


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  • Détails : 1 vol. (221 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 197-219. Notes bibliogr.

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  • Cote : 50376-1998-197

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  • Cote : 1998LIL10086
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