Synthese et activite antigenique de pseudopeptides. Implications vaccinales et therapeutiques

Synthesis and antigenic activity of pseudopeptides. Implications in vaccination and immunotherapy

• Auteur / Autrice : Gilles Guichard
• Direction : Jean-Paul Briand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

Le remplacement isostere de la liaison peptidique (conh) est une strategie interessante pour ameliorer la biodisponibilite des peptides d'interet pharmacologique. Elle permet egalement d'introduire localement des changements conformationnels (perturbations geometriques, electroniques et modification du reseau de liaisons hydrogene intra- ou intermoleculaire) et de moduler l'interaction du ligand avec son recepteur. Curieusement, malgre des applications potentielles en vaccination, dans le diagnostic ou en immunomodulation, les pseudopeptides sont restes tres peu utilises dans le domaine de l'immunologie. Dans le travail decrit dans ce memoire, nous nous sommes interesses tout particulierement a la synthese de pseudopeptides reduits ou retro-inverso, analogues de peptides antigeniques impliques dans la reponse humorale ou cellulaire. Dans le cadre de la reponse humorale, nous avons applique avec succes le concept de la retro-enantiomerie a l'hexapeptide c-terminal de l'histone h3 et a l'epitope immunodominant du virus de la fievre aphteuse (fmdv). La decouverte d'un mimetisme antigenique entre le peptide parent et son analogue entierement retro-inverso est prometteuse dans le domaine du diagnostic et dans le developpement de vaccins synthetiques. Nous avons notamment montre, dans le cas du fmdv, que l'immunisation de cobayes avec l'analogue retro-inverso du peptide 141-159 de la proteine virale vp1 permettait d'induire une reponse en anticorps neutralisants plus longue et plus intense, capable de proteger l'animal apres inoculation du virus. Parallelement a ce travail, l'influence de l'incorporation d'une liaison reduite sur les proprietes antigeniques et immunogeniques du peptide modele 130-135 de l'histone h3 a egalement ete etudiee. Dans une deuxieme partie, nous avons synthetise plusieurs series de peptides reduits ou partiellement retro-inverso analogues d'epitopes t cytotoxiques humains ou murins, et determine leur capacite a se lier a la molecule de classe i du complexe majeur d'histocompatibilite correspondante. Les ligands pseudopeptidiques mis en evidence dans cette etude preliminaire ont ensuite ete testes pour leur reconnaissance par des lymphocytes t cytotoxiques specifiques du peptide parent. Dans le cas de l'epitope 58-66 de la proteine matrice du virus de la grippe le profil des cytokines secretees par les cellules t cytotoxiques apres stimulation par le peptide parent ou un analogue partiellement retro-inverso a egalement ete determine et des differences ont pu etre mises en evidence. La possibilite de moduler les fonctions effectrices des cellules t presente non seulement des applications cliniques potentielles pour le traitement de maladies autoimmunes mais pourrait etre interessante pour mieux controler la nature de la reponse immune en fonction de l'agent infectieux et du stade de l'infection