Modélisation stochastique et estimation de la croissance tumorale

Stochastic modeling and tumor growth estimation

• Auteur / Autrice : Modibo Diabaté
• Direction : Adeline Leclercq-Samson, Loren Coquille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 09/12/2019
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale mathématiques, sciences et technologies de l'information, informatique (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Jean Kuntzmann (Grenoble)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Statistique pour le Vivant et l'Homme - SVH (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Ycart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Adeline Leclercq-Samson, Loren Coquille, Franck Picard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Estelle Kuhn, Cécile Proust-Lima

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles non linéaires (statistique)

Algorithmes EM

Cellules cancéreuses -- Croissance

Processus stochastiques

Mots clés libres

Modèle stochastique individu-Centré du mélanome

Modèles non linéaires à effets mixtes pour Equation Différentielle Ordinaire

Algorithme SAEM-MCMC

Algorithme Expectation Propagation - Belief Propagation

Croissance tumorale

Optimisation de traitement

Melanoma stochastic individual-Based model

Nonlinear Mixed Effects Models for Ordinary Differential Equation

SAEM-MCMC algorithm

Expectation Propagation - Belief Propagation algorithm

Tumor growth

Treatment optimization

Résumé

Cette thèse porte sur la modélisation mathématique de la dynamique du cancer ; elle se divise en deux projets de recherche.Dans le premier projet, nous estimons les paramètres de la limite déterministe d'un processus stochastique modélisant la dynamique du mélanome (cancer de la peau) traité par immunothérapie. L'estimation est réalisée à l'aide d'un modèle statistique non-linéaire à effets mixtes et l'algorithme SAEM, à partir des données réelles de taille tumorale mesurée au cours du temps chez plusieurs patients. Avec ce modèle mathématique qui ajuste bien les données, nous évaluons la probabilité de rechute du mélanome (à l'aide de l'algorithme Importance Splitting), et proposons une optimisation du protocole de traitement (doses et instants du traitement).Nous proposons dans le second projet, une méthode d'approximation de vraisemblance basée sur une approximation de l'algorithme Belief Propagation à l'aide de l'algorithme Expectation-Propagation, pour une approximation diffusion du modèle stochastique de mélanome observée chez un seul individu avec du bruit gaussien. Cette approximation diffusion (définie par une équation différentielle stochastique) n'ayant pas de solution analytique, nous faisons recours à une méthode d'Euler pour approcher sa solution (après avoir testé la méthode d'Euler sur le processus de diffusion d'Ornstein Uhlenbeck). Par ailleurs, nous utilisons une méthode d'approximation de moments pour faire face à la multidimensionnalité et la non-linéarité de notre modèle. A l'aide de la méthode d'approximation de vraisemblance, nous abordons l'estimation de paramètres dans des Modèles de Markov Cachés.

This thesis is about mathematical modeling of cancer dynamics ; it is divided into two research projects.In the first project, we estimate the parameters of the deterministic limit of a stochastic process modeling the dynamics of melanoma (skin cancer) treated by immunotherapy. The estimation is carried out with a nonlinear mixed-effect statistical model and the SAEM algorithm, using real data of tumor size. With this mathematical model that fits the data well, we evaluate the relapse probability of melanoma (using the Importance Splitting algorithm), and we optimize the treatment protocol (doses and injection times).We propose in the second project, a likelihood approximation method based on an approximation of the Belief Propagation algorithm by the Expectation-Propagation algorithm, for a diffusion approximation of the melanoma stochastic model, noisily observed in a single individual. This diffusion approximation (defined by a stochastic differential equation) having no analytical solution, we approximate its solution by using an Euler method (after testing the Euler method on the Ornstein Uhlenbeck diffusion process). Moreover, a moment approximation method is used to manage the multidimensionality and the non-linearity of the melanoma mathematical model. With the likelihood approximation method, we tackle the problem of parameter estimation in Hidden Markov Models.