Formulation de liponanoparticules pour le traitement du rétinoblastome par bithérapie chimio/photodynamique

Formulation of liponanoparticles for dual chemo/photodynamic therapy of retinoblastoma

• Auteur / Autrice : Marline N'diaye
• Direction : Véronique Rosilio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 17/12/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Amélie Bochot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Rosilio, Amélie Bochot, Catherine Ladavière, Jean-Olivier Durand, Ivan Lopez-Montero
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Ladavière, Jean-Olivier Durand

Mots clés

Mots clés contrôlés

Porphyrines

Nanotechnologie

Anticancéreux

Photochimiothérapie

Mots clés libres

Thérapie dynamique

Porphyrine

Nanotechnologie

Thérapie ciblée

Lipidomique

Traitements anticancereux

Photodynamic therapy

Porphyrin

Nanotechnology

Targeted therapy

Lipidomic

Cancer treatments

Résumé

Le rétinoblastome est une tumeur maligne de la rétine qui touche essentiellement les nourrissons et jeunes enfants. Sa prise en charge est associée à la survenue d’effets secondaires sévères, certains traitements induisant le développement de tumeurs secondaires. Dans ce contexte, la thérapie photodynamique (PDT) apparaît comme une alternative prometteuse, car elle est non mutagène et génère des effets secondaires moins importants. Elle consiste à injecter un agent photosensibilisateur (PS) - une porphyrine par exemple – puis à illuminer la zone tumorale avec un laser. L'efficacité de la PDT nécessite l'accumulation de PS dans la tumeur. Cependant, la plupart des porphyrines sont hydrophobes et s'agrègent en milieu aqueux. Leur incorporation dans un nano-vecteur peut améliorer leur distribution au cytoplasme. Malheureusement, lorsqu'elles sont encapsulées dans le cœur des nanoparticules, les molécules de PS perdent leur phototoxicité en raison de leur auto-extinction. Dans ce travail, nous avons conçu des lipo-nanoparticules biodégradables (LNP) constituées d'une nanoparticule (NP) de poly (D,L)-lactide (PLA) recouverte d'une bicouche de phospholipides (POPC-DOTAP). Un principe actif anticancéreux, la bêta-lapachone et un agent photosensibilisateur ont ensuite été co-encapsulés dans notre système en vue de favoriser un effet synergique sur le rétinoblastome. Nous avons démontré la formation effective des LNPs et leur internalisation dans les cellules de rétinoblastome en quelques heures.Enfin, nous avons démontré une amélioration de l'activité antitumorale en combinant les deux traitement dans notre système par rapport au traitement simple par PDT ou chimiothérapie.

Retinoblastoma is a malignant tumor of the retina in infants. Conventional therapies are associated to severe side effects and some of them induce secondary tumors. Therefore, photodynamic therapy (PDT) appears as a promising alternative as it is non-mutagenic and generates minimal side effects. It consists in injection of a photosensitizer (PS) like a porphyrin, and then illumination of the tumor area with a laser. The effectiveness of PDT requires the accumulation of the PS in the tumor. However, most porphyrins are hydrophobic and aggregate in aqueous medium. Their incorporation into a nanocarrier may improve their delivery to the cytoplasm. Unfortunately, when incorporated into a nanoparticle core, PS molecules lose their phototoxicity due to self-quenching. In this work, we have designed biodegradable liponanoparticles (LNPs) consisting of a poly(D,L)-lactide (PLA) nanoparticle (NP) coated with a phospholipid (POPC/DOTAP) bilayer. An anticancer drug, beta-lapachone (β-Lap), and a photosensitizer were then co-encapsulated in these LNPs for achieving synergistic effect on retinoblastoma. We have first demonstrated the effective formation of the LNPs and their internalization in retinoblastoma cells within few hours. Then we studied the cyto/phototoxicity of the system.The hybrid nanoparticles showed an improved antitumor activity when the PS and β-Lap were combined, compared to the single treatment by PDT or chemotherapy.