Implication du récepteur sensible au calcium dans la physiopathologie du rétrécissement aortique calcifié

• Auteur / Autrice : Hawraa Issa
• Direction : Saïd Kamel, Kazem Zibara
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et Santé. Maladies vasculaires - Remodelage
• Date : Soutenance le 20/09/2018
• Etablissement(s) : Amiens en cotutelle avec Université Libanaise
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Saïd Kamel, Kazem Zibara, David Magne, Annabelle Prado Dupont, Eva Hamade, Romuald Mentaverri, Thierry Caus
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David Magne, Annabelle Prado Dupont

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ostéopontine

Protéines morphogénétiques osseuses

Calcification

Valve de l'aorte

Mots clés libres

CaSR

Résumé

Les mécanismes physiopathologiques associés à la progression du rétrécissement aortique calcifié (RAC) restent mal étudiés. La calcification valvulaire étant une étape clé dans le développement du RAC nous avons testé les effets du calcium (Ca2+) sur la calcification des cellules interstitielles de la valve humaine (hVICs) et évalué l'implication du récepteur sensible au calcium (CaSR). Les résultats ont permis de montrer, et ce pour la première fois, que les hVICs expriment un CaSR fonctionnel. L'activation du CaSR stimule la transformation ostéogénique des hVICs via un mécanisme dépendant à la fois du BMP2 et de l'ostéopontine et son inhibition freine la progression de la calcification. Ces premiers résultats permettent d'identifier le CaSR comme une cible thérapeutique potentielle du RAC. Le magnésium (Mg2+) est un inhibiteur connu de la calcification vasculaire qui agit via le CaSR. Nous montrons dans ce travail que le Mg2+ inhibe la calcification des hVICs induite par le Ca2+ via un mécanisme indépendant du CaSR mais dépendant, au moins partiellement, du canal TRPM7. Ces résultats in vitro ont été complétés par une étude clinique dans laquelle nous démontrons que le Mg2+ sérique sous sa forme total ou ionisée n'est pas corrélé aux scores de calcification valvulaire et n'apparait pas comme un facteur protecteur contre la progression de la calcification valvulaire

The pathophysiological mechanisms associated with Calcific Aortic Valve Disease (CAVD) progression remain poorly understood. Valve calcification being a key step in the development of CAVD, we tested the effect of high extracellular concentration of calcium (Ca2+) on calcification of human interstitial valve cells (hVICs) and assessed the possible involvement of the calcium sensing receptor (CaSR). We demonstrated, for the first time, that hVICs expressed a functional CaSR. Its activation is associated with osteoblastic differentiation most likely via a BMP2 / OPN dependent mechanism while its inhibition limited the development of calcification. These first results identify the CaSR as a possible therapeutic target in CAVD. Magnesium (Mg2+) is a well- known inhibitor of vascular calcification that operates through the CaSR. In our work, we demonstrated that Mg2+ inhibit also the hVICs calcification induced by Ca2+ through a mechanism independent of the CaSR but dependent, at least partially, of TRPM7 channel. These in vitro results were completed by a clinical study demonstrating that the ionized and total form of Mg2+ are not protector factors against the progression of aortic valve calcification