Prédiction du passage transplacentaire in-vivo des médicaments à partir de modèles ex-vivo

In-vivo prediction of transplacental transfer using ex-vivo experiment

• Auteur / Autrice : Maïlys de Sousa Mendes
• Direction : Stéphane Blanche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 15/09/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Evaluation thérapeutique et pharmacologie périnatale et pédiatrique (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Tréluyer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Blanche, Jean-Marc Tréluyer, Étienne Brain, Stanislas Grassin Delyle, Xavier Boulenc, Laurent Nguyen, Urien Saïk
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Étienne Brain, Stanislas Grassin Delyle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles PBPK

Lamivudine

Emtricitabine

Pharmacocinétique

Ténofovir

Échanges foetomaternels

Femmes enceintes -- Usage des médicaments

Placenta

Mots clés libres

Pharmacocinétique

PBPK

Grossesse

Foetus

Cotyledon

Placenta

Névirapine

Ténofovir

Emtricitabine

Lamivudine

Pharmacockinetics

PBPK

Pregnancy

Foetus

Cotyledon

Placenta

Nevirapine

Tenofovir

Emtricitabine

Lamivudine

Résumé

Les femmes enceintes sont exposées à de nombreux médicaments et les essais cliniques sont difficilement réalisables dans cette population, c'est pourquoi avoir une méthode qui permet d'estimer l'ampleur des modifications de pharmacocinétique chez la femme enceinte et le passage transplacentaire est essentiel. En effet les modifications physiologiques prennent place durant cette période clé. Nous avons développé des modèles pharmacocinétiques basé sur la physiologie (PBPK) et intégré les modifications physiologiques connues survenant durant la grossesse. Ils décrivent bien la pharmacocinétique de 3 antirétroviraux éliminés par le rein, le ténofovir (TFV), l'emtricitabine (FTC) et la lamivudine (3TC) et d'une molécule métabolisée par le CYP3A4, 2D6 et 2B6, la névirapine (NVP) et ceci pour différentes voies d'administration et pour des populations enceintes et non enceintes. De plus les clairances individuelles disponibles pour le TFV, le FTC et le 3TC tout au long de la grossesse ont permis d'explorer l'évolution de la sécrétion rénale. Celle-ci évoluerait proportionnellement au débit plasmatique rénal. L'intégration dans les modèles PBPK, des paramètres estimés à partir de l'expérience ex-vivo de cotylédon humain perfusé, a permis la prédiction de la cinétique foetale en fin de grossesse du TFV, FTC et NVP. Les prédictions ont été validées en les comparants aux concentrations mesurées au sang de cordon à l'accouchement. De plus, pour la névirapine nous avons exploré le métabolisme foetal et en avons conclu que même si celui-ci existe et est proche voir un peu supérieur à celui du nouveau-né, il n'influence pas la cinétique foetale.

Pregnant women are exposed to numerous drugs and for obvious ethical reasons studies in this sensitive population arelimited. Information about the maternal pharmacokinetic (PK) changes and transplacental transfer of drugs prior to theiradministration to pregnant women would be highly useful. Indeed is it known that physiological changes during pregnancycan affect drug disposition. Time-varying pregnancy-related physiological parameters changes were implemented in fullPBPK models. They successfully predicted the disposition of 3 renally excreted drugs tenofovir (TFV), emtricitabine (FTC)and lamivudine (3TC) and one metabolized drug, nevirapine (NVP) for non-pregnant and pregnant populations. We foundthat both renal secretion and filtration changed during pregnancy. Changes in renal clearance secretion were related tochanges in renal plasma flow. Transplacental parameters estimated from ex vivo human placenta perfusion experiments implemented in PBPK models allowed good prediction of foetal TFV, FTC and NVP PK. Predictions were compared to observed cord blood concentrations to validate these models. Moreover, we have explored nevirapine foetal metabolism and concluded that even if the foetal metabolism is the same than the newborn one or a little more important, it is notlikely to impact foetal PK.