Contribution du transfert du miR-223-3p des neutrophiles aux cellules tumorales dans la progression du cancer du poumon

Contribution of miR-223-3p transfer from neutrophils to tumor cells in lung cancer progression

• Auteur / Autrice : Joséphine Zangari
• Direction : Patrick Brest
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 11/07/2016
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Jury : Président / Présidente : Paul Hofman
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Brest, Paul Hofman, Nicolas André, Pierre Busson, Frédéric Luton, Clotilde Théry
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas André, Pierre Busson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Cancer -- Diagnostic

Poumon -- Cancer

Mots clés libres

Cancer du poumon

Neutrophiles

Exosomes

MiARN

Exoribonucléase

Invasion

Lung cancer

Neutrophils

Exosomes

MiRNA

Exoribonuclease

Invasion

Résumé

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer en France et dans le monde. Aujourd'hui, en France, la survie cinq ans après un diagnostic de cancer du poumon est de seulement 14%, ce qui en fait l'un des cancers les plus difficiles à soigner. La médecine personnalisée, notamment l’immunothérapie, est désormais l’approche privilégiée pour les cancers du poumon aux stades métastatiques. Au sein d’une tumeur, les cellules cancéreuses sont entourées par un microenvironnement inflammatoire riche en polymorphonucléaires neutrophiles (PMN). Alors qu’il est établi que la présence répétée de PMN est associée au développement des carcinomes, la contribution de l'interaction intratumorale des PMN avec les cellules cancéreuses dans la progression tumorale n’est pas claire. Pour cela nos objectifs ont été de : 1) décrypter les moyens de communication engagés entre les neutrophiles et les cellules tumorales (miARNs et microvésicules) et 2) la régulation de ces acteurs dans les cellules réceptrices, 3) démontrer leur rôle dans la progression et la dissémination tumorale. La plasticité tumorale et l’invasion font parties des caractéristiques les plus importantes de la progression du cancer. Ces travaux nous ont permis d’identifier un nouveau mécanisme d'acquisition transitoire du phénotype invasif via le transfert de miARNs extracellulaires dans les cellules tumorales. Nous avons pu observer que le miR-223-3p extracellulaire est transféré des PMN aux cellules tumorales pulmonaires via des exosomes.

Lung cancer is the leading cause of cancer mortality in France and worldwide. Today in France, the overall five-year survival rate after diagnosis is only 14%, making it one of the most challenging cancers to treat. Personalized medicine is now the preferred approach for lung cancer for metastatic stage, including so-called immunotherapy. Within a tumor, cancer cells are surrounded by an inflammatory microenvironment rich in polymorphonuclear neutrophils (PMN). While it is established that the presence of PMN is associated with the development of carcinomas, the contribution of intratumoral PMN and their interaction with cancer cells in tumor progression is unclear. To explore these hypotheses, objectives of our study were: 1) to decrypt the communication between neutrophils and tumor cells (miRNAs and microvesicles) and 2) the regulation of these actors in the recipient cells, 3) to demonstrate their role in tumor progression and dissemination. Tumor plasticity and invasion are part of the most important features of cancer progression. This work has allowed us to identify a new mechanism of transient acquisition of phenotype by transfer of extracellular miRNA (ex-miRNA) into cancer cells with and, importantly, by letting the ex-miRNA decay. We observed that the ex-miR-223-3p is transferred from PMN to lung tumor cells via exosomes. This transfer is functional, as demonstrated by the occurrence of epithelial to mesenchymal transition (EMT) associated with an invasive phenotype and inhibition of one of its targets, FOXO1 transcription factor.